VII. szemeszter, 9. előadás – 2005. november 14.

SCHAFF ZSUZSA

A VÍRUSOK ÉS A RÁK

Már a múlt század elején felismerték, hogy egyes vírusok rákkeltőek (onkogének) lehetnek. Mára úgy tűnik, hogy a vírusok okozta daganatok száma növekszik, egyesek világméretű "járványról" beszélnek. A vírus genetikus anyaga beépülhet a gazdasejt DNS-ébe megzavarva a sejt szabályzórendszerét és a genetikus kódot. Más vírusok a sejtek növekedését gátló gének hatását blokkolják. Ismét mások a szervezet immunmechanizmusának tönkretételével segítik elő daganatok kialakulását.

I. FERTŐZ-E A RÁK?

A vírusok és a rák kapcsolatát tekintve a legelső felvetődő kérdés, hogy vajon fertőz-e a rák, illetve a rákos beteg, azaz megkaphatom-e fertőzés útján a rákot, a daganatot?

Egyszerű megválaszolni a kérdés első felét: a rák, a daganat, a daganatos beteg NEM fertőző. Másrészről azonban a daganat kialakulásában esetlegesen szerepet játszó vírus fertőző lehet. Ha lehetséges, hogy a vírus, azaz egy fertőző ágens daganatot okozzon, lehetséges a megelőzés és a gyógyítás is. Hiszen ha ismerjük az okot, megvan a lehetőség a megelőzésére vakcinációval, illetve a fertőzés útjának ismeretében mód nyílik annak elkerülésére, a fertőzés megszüntetésére, a daganat előtti állapot és a daganat megfelelő kezelésére.

Az, hogy a vírusok daganatot okozhatnak, nem új keletű felismerés, már a múlt század elején felvetődött - előbb szárnyasokban, majd a "teljes" állatvilágban bizonyították a vírusok daganatkeltő képességét. Ezt azonban sokáig "állati", kísérletes eredménynek tekintették csupán, mely az emberre nem érvényes. 

Az első bizonyítékot arra, hogy a vírusoknak az emberi daganatok kialakulásában szerepe lehet, Denis Burkitt brit sebész szolgáltatta 1956-58-ban a róla elnevezett Burkitt-limfómával kapcsolatban, mely az afrikai gyermekek igen rosszindulatú, elsősorban a fej-nyak területén előforduló, a nyiroksejtekből kiinduló daganata. Epstein és Barr igazolták (1964), hogy a daganat kórokozója egy herpeszvírus, a kutatók neve után az EBV vírus. Egyébként azt a heveny fertőző betegséget, melyet ez a vírus okoz, a fertőzéses mirigylázat "csókolózási betegségnek" is nevezik, mert nyállal terjed. E vírus tanulmányozása mutatott rá arra is, hogy a vírusfertőzés önmagában nem elegendő egy daganat kialakulásához. Ahhoz egyéb kórokra, így ez esetben a maláriafertőzés okozta immunszuppresszióra is szükség van mint együttható tényezőre.

Kérdés volt azonban, hogy vajon a Burkitt-limfóma az egyetlen vírus okozta daganatos megbetegedés-e, vagy egy a sok közül?

Sajnálatosan az utóbbi az igaz, és a jelenlegi adatok szerint a vírus indukált daganatok arányát mintegy 15 %-ra becsülik. Számszerűvé téve ezeket az adatokat: a világon az új daganatos megbetegedések száma kb. 11 millió, a daganattal élők száma kb. 25 millió, a daganatban elhalálozóké pedig kb. 7 millió évente. 
Ne csodálkozzunk az óriási számokon, mivel a vírusfertőzéssel kapcsolatba hozható daganatok között igen jól ismertek és gyakoriak fordulnak elő: a májrák (hepatitiszvírusok -HBV, HCV), a méhnyakrák és egyéb a nemi szervek területén előforduló rákok, valamint a fej-nyakrákok (HPV-k), egyes érdaganatok (Kaposi-szarkóma - HHV-8), illetve a nyirokrendszer egyes daganatai. 

II. VALÓJÁBAN MI A RÁK?

A rák elnevezést - mint annyi mást is - Hippokratésztől eredeztetjük. Az emlőrák látványa a tengeri rákra emlékeztet, ezen az alapon nevezte ő el a betegséget, és ez a képzettársítás terjedt el világszerte (carcinoma, cancer). Ezért használja logóként számos ráktársaság (beleértve a Magyar Onkológusok Társaságát is) a rákot. Az onkológia szó a görög onkosz: daganat kifejezésből ered.

A daganat olyan abnormális szövettömeg, melyet a gyors növekedés, a sejtszaporodás és a sejtpusztulás arányának felborulása jellemez. Hangsúlyoznunk kell, hogy a rák fogalmán csakis a rosszindulatú (malignus) daganatokat értjük. Szorosabb orvosi értelemben a rák, a karcinóma a hámeredetű rosszindulatú daganatokat fedi. A szarkóma ("húsdaganat") a kötőszövetből, a leukémia/limfóma a vér/nyiroksejtekből kiinduló rosszindulatú daganat.

A daganatokat biológiai viselkedésük alapján jó- és rosszindulatúakra osztjuk. A jóindulatú daganat jól körülírt, lassan nő, nem szűri be a környezetét (nem invazív) és főleg nem képez a keletkezési helyétől távol eső kolóniát, áttétet (metasztázist). A rosszindulatú daganat rosszul körülírt, gyorsan nő, invazív és áttétet, metasztázist ad (5. ábra).

A daganat kialakulásáért végső soron a sejtszaporodás és sejtpusztulás egyensúlyának eltolódása vezet. A sejt szabályosságáért vagy szabálytalanságáért (transzformációjáért) - mint annyi másért - a génjeink, azaz a DNS-ben tárolt örökítő anyag felelős (amelyről már annyi kiváló előadás hangzott el a Mindentudás Egyetemén, így Falus András, Fésüs László, Papp Zoltán, Tompa Anna előadása, hogy csak a közvetlen orvosi vonatkozásúakat említsem). Közhely, hogy a daganat lényegében génjeink betegsége, genetikai károsodás eredménye, a szabályzórendszer zavara.

Nézzük először a sejtek normális működésének szabályozását. A sejtet a nyugalmi állapotból a sejtosztódást serkentő szignálok, növekedési faktorok indítják el a sejtosztódási ciklus felé, egy bonyolult útvonalon keresztül. Mindez a magba "közvetítve" egyes gének aktiválódását eredményezi. A másik oldalon viszont a gátló mechanizmusok, a "stop" szignálok is beindulnak, hasonló jelátviteli úton keresztül. A két folyamat egymáshoz viszonyított arányának a következménye a sejtosztódás beindulása. A DNS-ben vannak olyan kódoló szekvenciák, azaz gének, melyek a sejtosztódást elősegítik, míg mások ellentétes, gátló vagyis szuppresszor hatásúak. Végül van egy olyan géncsalád, mely a keletkező hibákat kijavítja ("javító" gének). A sejtosztódást elősegítő géneket protoonkogéneknek, a gátlókat szuppresszor géneknek nevezzük. Ha a protoonkogének valamely génhiba következtében aktiválódnak és funkciójuk fokozódik, daganat alakulhat ki. Ezen hibás működésű protoonkogéneket onkogéneknek hívjuk. Az ellenkező hatású, sejtciklust gátló génszakaszok - vagyis a tumorszuppresszor gének - funkciójának a csökkenése vagy kiesése is daganat kialakulásához vezethet.

Hogyan szólhatnak bele ebbe a folyamatba a vírusok? Alapvetően kétféleképpen: fokozhatják a kóros sejtosztódást a protoonkogének aktiválásával, azaz onkogénné alakításával vagy a tumorszuppresszor gének gátlásával.

III. MI IS TULAJDONKÉPPEN A VÍRUS?

A vírus egy kis géncsomag, amelynek lényege a fertőzőképes nukleinsav: ez lehet DNS vagy RNS. A vírus információcsomagja azonban nem elegendő ahhoz (kevés a "memóriája"), hogy önmagát reprodukálja, a sejt rendszereit használja fel a szaporodásához, tehát abszolút parazita. Az RNS- és DNS-vírusok többsége megegyezik abban, hogy általában önállóan, a gazdasejt genomjától függetlenül szaporodik. A vírusok szaporodásuk közben lehet, hogy semmi ártalmat nem csinálnak a sejtben, de lehetséges, hogy elpusztítják vagy daganatosan átalakítják. Ennek megvalósításához az RNS- és a DNS-vírusok eltérő "stratégiát" alkalmaznak.

Az egyik lehetőség - melyet a szárnyasok tumorkeltő vírusánál figyeltek meg -, hogy a vírus beépül a gazdasejtbe (mint egy titkosügynök) és az együttélés során azt daganatosan transzformálja, átalakítja (belopózik a sejtbe és ott lassan fejti ki aknamunkáját, "beszervezi" a sejtanyagcsere egyes rendszereit). A biológiában addig dogmának számító ismereteink alapján korábban úgy gondoltuk, az információ átíródása csakis a DNS-ről az RNS-re történhet. Az RNS-tartalmú daganatkeltő vírusok tanulmányozása viszont alapvetően megváltoztatta ezt a dogmát, mivel igazolta, hogy ezen vírusok képesek a gazdasejt DNS-ébe beépülni. Ez csak úgy lehetséges, hogy rendelkeznek egy sajátos enzimmel, a reverz (fordított) transzkriptázzal, mely az információ irányát megfordítva, "reverz" módon, azaz az RNS-ről a DNS-re képes átírni. Ennek alapján mindazon vírusokat, melyek RT-zal rendelkeznek, retrovírusoknak nevezik. A retrovírusok egy része rendelkezik egy olyan génszakasszal, mely a gazdasejtet daganatosan képes átalakítani, ezért is ezt a génszakaszt v-onkogénnek-nek nevezték el, s igen hasonló a sejtek protoonkogénjeihez. Érdekesség, hogy valószínűleg ezen onkogént a vírusok a megfertőzött sejtektől "lopták, rabolták" évezredekkel-milliókkal ezelőtt; véletlenszerűen magukkal vitték a sejtből a sejtek szaporodásáért felelős génszakaszt. Valójában nem is volt rá szükségük a szaporodásukhoz, egyszerűen csak kleptomániásak vagy titkosügynökök voltak.

A történet azonban tovább folytatódott. Meglepetésre találtak olyan retrovírusokat is, melyek beépültek a sejt DNS-ébe, daganatot is okoztak, v-onkogénjük azonban nem volt. Ebben az esetben a sejt DNS-állományába beépülő vírus megzavarja a korábban leírt protoonkogén-szabályzást, ezáltal a protoonkogént onkogénné alakítja. Az RNS-tumorvírusok tehát akár saját onkogénjüket, bombájukat viszik a sejtbe, akár a sejt saját protoonkogénjét alakítják onkogénné, mindenképpen az onkogének aktiválásán keresztül dolgoznak.

A DNS örökítő anyagú tumorvírusok más stratégiát alkalmaznak. A DNS-tumorvírusok daganatot okozó génjei alapvető fontosságúak a vírusreplikáció szempontjából. E gének fehérjetermékei a "gátlókat", azaz a tumorszuppresszor géneket gátolják, ami ugyancsak a sejtszaporodás fokozódását eredményezi. E vírusok a sejtciklus gócpontjait, legfontosabb ellenőrző pontjait képesek kontrollálni, irányítani.

A vírusok és a daganatkeletkezés multifaktoriális elmélete

Mielőtt rátérnénk a részletekre, a már korábban is említett többlépcsős elmélet mellett a daganatkeletkezés multifaktoriális, azaz többkórokú elméletét kell hangsúlyozni. A daganat számos együtt ható történés felhalmozódása következtében alakul ki. A következőkben ismertetendő daganatos betegségek kórokai között a vírusok jelentősek, alapvetőek, többnyire azonban nem egyedüli tényezők, és a vírusfertőzést követően nem minden egyénben alakul ki daganat, hanem csak a fertőzöttek viszonylag kis százalékában. 

IV. AZ EMBERI MÁJRÁK ÉS A HEPATITISZVÍRUSOK

Az elsődleges májrák az egyik legmalignusabb daganat, mintegy 500 ezer eset fordul elő évente világszerte, sajnálatosan csaknem ugyanannyi haláleset, és az esetek száma egyre emelkedik. Kórokként két, alapvetően különböző vírus, a hepatitisz-B (HBV) és a hepatitisz-C vírus (HCV) ismeretes.

IV. 1. A HEPATITISZ-B VÍRUS

A HBV igen ellenálló mindenfajta hő- és fertőtlenítő kezeléssel szemben, ez is volt az egyik fő oka annak, hogy az egyszer használatos orvosi eszközöket (fecskendő, tű, egyes sebészi eszközök) bevezették, illetve hogy a fertőtlenítés módjait megváltoztatták. A HBV ugyanis elsősorban vér, vérkészítmények, illetve azokkal szennyezett eszközök útján terjedt. Ez magyarázza, hogy az intravénás drogosokban sajnálatos módon nemcsak a AIDS vírusa, hanem a HBV is gyakori. A vírus akár tetoválással is átvihető. Terjedhet azonban más úton is, például szexuálisan. Az egyik legveszélyesebb az anyáról a magzatra, újszülöttre való terjedés, ami Afrikában és Távol-Keleten a leggyakoribb átviteli út. 

A fertőző vírus az érpályán át jut a májsejtekbe, ott elszaporodik és újabb sejteket fertőz. A felnőttkori fertőzés kb. 10 %-ban válik krónikussá, a csecsemőkori 80-90 %-ban. A krónikussá válás ún. krónikus májgyulladás, hepatitisz kialakulását, majd az ezt követő májzsugort, ún. cirrhosist jelenti. A gyulladt, kötőszövetesen megkeményedett májban a HBV jelen van, szaporodik és a sejteket fokozott szaporodásra készteti. Emellett beépül a korábbiakban elmondottak szerint a fertőzött sejt genomjába, és egyik fehérjéje - az X-protein - gátolja a p53 tumorszuppresszor gént. A HBV tehát elkövet mindent, amit egy tumorkeltő vírus csak tehet, nem is csoda, hogy végül is májrákot okoz.

Szerencsére a folyamat éveket, évtizedeket vesz igénybe, átlagosan 10-20 évet. Ez az idő azonban felgyorsulhat. A legfontosabb "gyorsító tényező" az aflatoxin. Sokan emlékezhetnek "nemzeti kincsünk", a pirospaprika botrányára, amikor kiderült, hogy a paprika aflatoxinnal, egy elsősorban nedves, trópusi körülmények között szaporodó gomba mérgével volt szennyezve. Nem a paprika a legismertebb aflatoxin-szennyezett élelmiszer. Egyes gabonaneműek vagy a földimogyoró szennyezettsége többnyire jelentősebb. Ezért is annyira fontos, hogy "Európa kapuinak kitárásával" hazánk ne váljék a szennyezett áruk lerakodóhelyévé.

Hogyan védekezhetünk a HBV fertőzés ellen? Védekezhetünk egyénileg: Oltassuk be magunkat HBV ellen, különösen a fokozottan veszélyeztetett foglalkozásokat folytatók, így elsősorban az egészségügyi dolgozók. Limitáljuk a szexuális partnerek számát (ezzel nem azt akarom mondani, hogy kérjünk oltási igazolványt a szexuális kapcsolat előtt - bár nem árt), csak biztos helyen tetováltassunk és műtessük magunkat. A többi állami feladat: biztosítani kell az orvosi beavatkozások, vér- és vérkészítmények vírusmentességét és az élelmiszerek tisztaságának védelmét.

A már kialakult krónikus fertőzés esetén megfelelő szakorvosi (hepatológus, gasztroenterológus) kezelés szükséges vírusellenes szerekkel, így elsősorban Interferonnal, szükség esetén más szerekkel (Lamivudin). Ezek többsége sajnálatos módon csak hosszú időn át adva hatásos. Hatásukra a vírusszaporodás csökkenhet, a gyulladás mérséklődhet, csökkenhet a májbetegség előrehaladása, s ezáltal a májrák kialakulásának veszélye. 

IV. 2. A HEPATITISZ-C VÍRUS

Ez a vírus áll a szívemhez a legközelebb - ha szabad ilyen morbid módon kifejezni vonzódásomat. Életem legaktívabb kutatói szakaszát ugyanis ezzel a vírussal - és a 11. ábrán látható két úriemberrel töltöttem. Az 1980-as években a vírus még "álnéven" szerepelt, "nonA-nonB" vírusnak nevezték. A kép a HCV identifikálásában legaktívabban résztvevő munkatársakkal, Dan Bradleyvel és Kris Krawczinszkyval együtt készült, az egyik "kofaktor", az alkohol fogyasztása közben. 

A világon ma 170-200 millió krónikusan fertőzött él, és számuk világszerte nő. A fertőzés gyakori a fejlett országokban is, hazánkat is beleértve (Magyarországon kb. 0,5-0,8 % a fertőzöttek száma, ami 50-80 ezer embert jelent). A világ egyes részein, így például Egyiptomban a lakosság csaknem 10 %-a HCV-fertőzött.

Az átvitel lehetőségei szűkebbek, mint a HBV esetében. Ennek oka elsősorban az, hogy a HCV kevésbé ellenálló, mint a HBV, s így a szokványos fertőtlenítő szerekkel elpusztítható. Szexuálisan igen ritka az átvitele, ugyancsak nagyon ritka az anyáról a magzatra, csecsemőre való terjedés. 

A HCV-t "báránybőrbe bújt farkasnak" is lehetne nevezni. Eddig csak a bárányról volt szó. Mi a farkas? Jelenleg még nincs a HCV ellen védőoltás, főleg a vírus különösen gyakori mutációja és a variánsok nagy száma miatt.

A legfontosabb "vadállati" tulajdonsága az idült formába való átmenet különösen magas aránya, ami a 60-80 %-ot is elérheti típustól függően. A májgyulladás és a májzsugor (cirrhosis) és legrosszabb kimenetelként a májrák kialakulása azonban hosszabb időt vesz igénybe, 10-30 évet, bár a folyamatot gyorsíthatja az alkohol. A májrák lassabb kialakulásának oka főleg az, hogy a betegség lefolyása a krónikus hepatitisz-B-nél lassúbb és többnyire enyhébb.

A HCV RNS-vírus, nincs reverz transzkriptáz enzime, tehát nem épül be a gazdasejt DNS-be, mégis májrákot okozhat. Hogyan? Ennek magyarázata elsősorban az, hogy a vírus jelentősen felgyorsítja a májsejtek osztódását, így teret enged az időközben kialakult génhibák állandósulásának. Másrészt e vírusnak is vannak olyan fehérjéi, melyek a tumorszuppresszor géntermékeket gátolják, tovább segítve a sejtpusztulás és sejtszaporodás arányának eltolódását.

Mit tudunk tenni a hepatitisz-C fertőzés ellen? Egyénileg keveset, de itt is igaz, hogy intravénás drogot ne használjunk, csak biztos helyen engedjük magunkat műteni és ne alkoholizáljunk. Krónikus fertőzés gyanúja esetén hepatológus szakorvos javaslata alapján antivirális kezelést kell kezdeni (az Interferon és Ribavirin nevű vírusreplikációt gátló szerekkel), teljes alkoholmentesség mellett.

V. A MÉHNYAKRÁK, A FEJ-NYAKRÁK ÉS A HUMÁN PAPILLÓMAVÍRUSOK

Az 1970-es évekig a humán papillómavírusok (HPV) kevés érdeklődést keltettek, csupán a közönséges szemölcsök, e jóindulatú bőrdaganatok okaként tartották őket számon. Az 1980-as évektől ismerték fel szerepüket a méhnyakrák és egyéb, nemiszerv környéki daganatok, a fej-nyak- és számos egyéb bőr és nyálkahártya eredetű rosszindulatú tumor kiváltásában.

A HPV kicsiny DNS-vírus. A genom korán (early - E) és későn (late - L) átíródó génekből áll. A korai gének a vírusreplikációt szabályozzák és egy részük daganatkeltő potenciállal rendelkezik. A késői gének a vírusburok-proteineket kódolják, melyek a megelőző vakcinák "alapanyagai". Mára több mint 100 HPV típust különítettek el. Igen lényeges e típusok eltérő méhnyakrákokozó képessége, ennek alapján ún. magas kockázatú (15 típus, ezen belül kiemelt a HPV 16 és 18), mérsékelt és alacsony kockázató HPV (pl. 6 és 11) típusok különíthetők el. 

Hogyan okozhatnak daganatot ezek a vírusok? A HPV a hámsejtekhez kötődik, azokat fertőzi és életciklusa a hámszövet érését követi, ez a vírusszaporodás feltétele. A vírus a hám legalsó rétegében elhelyezkedő, éretlen sejteket fertőz, ahova hámsérülés útján kerül. A virális fehérjék termelésének mértékét a fertőzött éretlen sejtek felszín felé történő vándorlása szabályozza. A korábban már említett korai (E) géntermékek fokozzák a sejtszaporodást, ugyanis gátolják a kulcsfontosságú tumorszuppresszor géntermékek - így a p53 és az RB -aktivitását. Mindez elsősorban az apoptózis, a programozott sejthalál gátlásában nyilvánul meg. Ez a vírus szempontjából kedvező elsősorban, mert a fokozott sejtszaporodás következtében több vírusfehérje is termelődik, így a vírusszaporodás is felgyorsul. A szenvedő fél, az ember szempontjából kedvezőtlen, hiszen a felgyorsult sejtszaporodás következtében a vírusok és az éretlen sejtek egyre szélesebb réteget - a végén a teljes hámréteget elfoglalják. A közben bekövetkező génhibák kijavítására sincs mód. 

A vírus szokványos normális életciklusában a felsőbb rétegben összeépülő vírusrészecskék nem pusztítják el a sejtet, kijutnak a sejten kívüli térbe, ahol normális körülmények között a szervezet immunrendszere elpusztíthatja a vírust. Ha viszont túlélnek, újabb sejteket fertőzhetnek meg. Ebből a szempontból fontos, hogy a HPV rezisztens a kiszáradással szemben, sokáig túlélhetnek a vírusrészecskék, legalábbis fertőzőképesek lehetnek (sebzésben, var alatt).

A döntő történés a folyamatban az, hogy egy bizonyos ponton a vírus egészében vagy részleteiben - pl. csak az E6 és E7 - beépül a fertőzött sejt DNS-ébe, ezáltal a genom instabilitását okozza. Mindez együttesen előbb-utóbb daganat kialakulásához vezethet. A statisztikai adatok azt mutatják, hogy a HPV-fertőzések kb. 80 %-ban megszűnnek, a vírust sikeresen kiirtja a szervezet magából. Bizonyos arányban azonban a fertőzés fennmarad: 6-12 hónap múlva (és ezt követően is) kimutatható. Ez először enyhe sejteltérést okoz a méhnyak hámrétegében, melyet korábban enyhe dysplasiának, manapság LSIL-nek (low grade squamous intraepithelial lesion), azaz "alacsony fokozatú hámléziónak" neveznek, később eléri a mérsékelt, majd a súlyos fokozatot (high SIL - HSIL). A fordulópont a vírus integrációja, mely a már korábban említett tumorszuppresszor gének gátlása következtében "immortalizációt", azaz a sejtek - számunkra kedvezőtlen - halhatatlanságát okozza. Mindez ún. invazív rák, azaz a hám rétegét már áttörő, a környezetbe terjedő daganat kialakulását eredményezheti. Az idődimenziót tekintve a mérsékelt lézióig általában 2-3 év, a daganat kialakulásáig 10-20 év telik el. A folyamatot azonban számos tényező gyorsíthatja.

Mind az onkogén, mind a nem onkogénnek tartott HPV-fertőzés létrehozhat alacsony laphámléziót (LSIL). A magas fokozatú hámléziók (HSIL) vagy a karcinóma többnyire az onkogén HPV-típusokra pozitív. Az invazív méhnyakrák kb. 70-90 %-a a HPV 16 vagy 18 típussal kapcsolatos, a nemi szervek körüli szemölcsök 90 %-a pedig a HPV 6-os és 11-es típusával.

Ha 100 magas rizikójú HPV-vel fertőzött nőt vizsgálunk, 15-20 év alatt kb. 8-10 %-ban alakul ki bennük méhnyakrák. Kb. 30 %-ban sikeresen "eltüntetjük" a vírust a szervezet immunrendszere segítségével. A "maradék" 60-70 % állandóan küszködik a vírussal, az hol látszólag eltűnik, hol újra megjelenik. A magas fokozatú citológiai eltérés eseteiben a nők kb. negyedében alakul ki invazív rák megfelelő kezelés nélkül. A méhnyakrák átlagéletkora 45-50 év, míg a legsúlyosabb rák előtti elváltozások (HSIL) átlagéletkora 28 év, ami arra utal, hogy a rák előtti elváltozás időtartama igen hosszú. 

A világ különböző részeiről származó adatok szerint a nők HPV-fertőzöttsége 2-44 % között mozog. A legérzékenyebbnek tartott módszerekkel végzett vizsgálatok szerint a szexuálisan aktív nők 50 % feletti arányban fertőződtek életük során egy vagy több genitális HPV-vel. A szerencsések - és ez elég nagy szám - a fertőzést követően eliminálják, legyőzik a vírusfertőzést anélkül, hogy annak bármilyen klinikai jele lenne. 

A HPV-fertőzés a fiatal nők körében a leggyakoribb (fiatalnak a 25 év körüli életkort tekinti a szakirodalom), majd csökken a kor előrehaladásával. Ez az "átmeneti" fertőzés részben stabilizálódik 30 év körül, amikor a tartósan, maradandóan fertőzöttek aránya, azaz akik nem tudják leküzdeni a fertőzést, igen magas. Érdekes, hogy egyes tanulmányok szerint idősebb (55 év körüli) korban egy második csúcs következik be. Ez azonban nem a szexuális aktivitás hirtelen ismételt megnövekedésével, hanem egy valamikori látens HPV-fertőzés reaktiválódásával magyarázható. 

Szüzeken végzett vizsgálat azt mutatta, hogy 95-98 %-ban HPV negatívak voltak, és a szexuális élet megkezdése után váltak pozitívvá. Miért volt pozitív azonban néhány alany, aki addig még nem élt nemi életet? A kérdés a csecsemőkben és gyermekekben végzett vizsgálatokhoz is kapcsolódik. Tanulmányok igazolják, hogy a HPV az anyáról az utódra is átterjedhet. A fertőzés létrejöhet a szülés során vagy azt követően, különösen a szoptatás folyamán. Úgy tűnik azonban, hogy nem az anyatej viszi át a HPV-t, mivel a fertőzés nem jár virémiával, azaz a vírusok nem jelennek meg a vérben. De HPV-t kimutattak a magzatvízben és a férfiak spermájában is.

Eddig csak a nőkről beszéltünk, pedig a szexuális kapcsolatnak van egy többnyire ellenkező nemű párja is. Mi a "nagy csend" oka? A férfiak között is nagyon gyakori a HPV-fertőzés, bár erre vonatkozóan lényegesen kevesebb adat van. Finn és amerikai tanulmányok egyetemi hallgatók között 16,5 és 33 %-os előfordulást mutattak ki. A kevesebb felmérésre főleg az a magyarázat, hogy a méhnyakrákkal szemben a férfiakban előforduló HPV-asszociált rákok aránya - főleg anatómiai viszonyok miatt - kisebb. Ez azonban nem azt jelenti, hogy nincs, így a szaporodó péniszrákok kórokaként a HPV is szerepelhet.

A HPV-fertőzés legfontosabb kockázati tényezői a nemi szervek területén előforduló rákok esetében a szexuális élet sajátosságai, ezek között is a szexuális partnerek száma. Fiatal lányok esetében összefüggést találtak a lány és a férfi partner korkülönbsége között. Minél idősebb volt a férfi partner, tehát feltehetően minél több partnere volt élete során, annál nagyobbnak bizonyult a nő fertőzésének rizikója (az összefüggés 1,5 év korkülönbség után volt szignifikáns).

Az esetlegesen kialakuló rák szempontjából hangsúlyozni kell, hogy az onkogén HPV-típussal való fertőzöttség bár szükséges, önmagában nem elegendő tényező. Ezt bizonyítja a HPV-fertőzés elterjedtsége a lakosságban és az eliminálás viszonylag magas aránya. Ennek eldöntésében feltehetőleg az immunrendszer a leglényegesebb faktor. Egyesek a több HPV-típussal történő együttes fertőzés jelentőségét mutatták ki, de mások ezt nem erősítették meg.

A méhnyakrák gyakorisága jelentősen csökkent azokon a területeken, ahol szervezett szűrési programokat vezettek be. Ez hazánkban is megfigyelhető. De még jelenleg is 1000-1400 között van az új invazív méhnyakrák-esetek száma és 500 körül a halálesetek száma évente. Világszerte a méhnyakrák a második leggyakoribb rák a nők között, ami abból adódik, hogy a fejlődő országokban megfelelő szűrési rendszer hiányában igen magas a méhnyakrák előfordulása. Ugyanez igaz a halálozásra: világszerte a 3. helyen áll a daganatok között. Évente mintegy 470 ezer esetet regisztrálnak, és a halálozás kb. ennek fele, 233 ezer globálisan.

A méhnyakrák mellett azonban a külső női nemi szervek, a vagina, a pénisz és a végbélnyílás rákos megbetegedése is HPV-asszociált lehet. A végbélnyílás rákjaiban 70-100 %-ban mutattak ki HPV-t, a külső női nemi szervek meghatározott típusú karcinómáiban (basaloid, szemölcsös) 75-100 %-ban, az elszarusodó laphámrák esetében 23 % körül. A hüvely- és a péniszkarcinómák 60 %-a bizonyult HPV pozitívnak. 

Az utóbbi néhány évben az ún. fej-nyakrákok és a HPV kapcsolata is előtérbe került. A mandula daganataiban találták meg a HPV-fertőzöttség legmagasabb arányát (HPV-16), 51 %-ot. Magyarország a fej-nyakrákok, különösen a szájüregi rákok tekintetében igen előkelő helyen áll, a magas kockázatú területek közé sorolják. Bár ezen rákok esetében számos egyéb tényezőnek, különösen környezeti faktoroknak is jelentős szerepe van, az esetek mintegy 20 %-ában ezek nem mutathatók ki. Hazai felmérések szerint a szájüregi és garatrákokban 48 %-ban, a gégerákok esetében 36 %-ban találtak HPV pozitivitást. A legmagasabb arányt az orr- és garatmandulákból kiinduló karcinómákban mutatták ki.

A HPV-k egy része jóindulatú hámbetegséggel, így a nemi szervek körüli és a száj körüli szemölcsökkel (condyloma acuminatum - hegyes függöly, verruca, papillóma) kapcsolatos, amelyek néha igen nagyra nőhetnek és kiirtásuk is nehéz. Elgondolkoztató az az adat, hogy az ezeket okozó "alacsony kockázatú" (rák szempontjából) HPV-6 és 11-es típusok a szexuálisan aktív népesség magas százalékában kimutathatók. Immunszuppresszió következtében (AIDS, transzplantáció, gyógyszeres kezelés, veleszületett immunhiány) azonban akár malignus daganatot, rákot is okozhatnak ezen "alacsony rizikójú" HPV típusok. Mivel az immunszuppresszált egyének száma világszerte növekszik, a HPV asszociált daganatok számának és a rosszindulatú tumorok előfordulásának növekedésével kell számolnunk.

Lényeges kérdés, hogy lehetséges-e vajon a prevenció? A legfontosabb, mivel szexuálisan átvitt fertőzésről van szó, a szexuális életre vonatkozó szabályok betartása (ABC: abstain, be faithful, use condoms, azaz "légy önmegtartóztató, légy hűséges, használj óvszert"). Mivel sok közöttünk az "analfabéta", különösen jelentős eredmény, hogy e szabályok szigorú betartása mellett az utóbbi években egy újabb, régóta várt lehetőség előtt nyílik meg az út: úgy tűnik, hogy elkészült a vakcina a HPV-fertőzéssel szemben. E vakcinák lehetnek "profilaktikusak", azaz megelőző célzatúak, vagy terápiás jellegűek.

Ezeknek a vakcináknak a fehérje-összetétele megegyezik az eredeti HPV-vel, nincs azonban bennük virális DNS, azaz a vírus szaporodását szolgáló genetikus anyag. A jelenleg klinikai kipróbálás alatt álló megelőző vakcinák négy komponensűek, a leggyakoribb típusok a 16, 18, 6 és 11 összetevőit tartalmazzák. Természetesen a megoldás nem ilyen egyszerű. A vakcina sikeres bevezetése esetében is számos kérdés marad nyitva: mely életkorban kezdjék a vakcinálást, fiatal férfiakat is vakcinálják-e, mennyi ideig tart a védelem, hogyan kapcsolódjék az oltás a jelenleg is folyó szűrőprogramokhoz, és a legfontosabb, hogy a HPV-16/18 eliminálása nyomán mi lesz a többi HPV-vel?

A terápiás vakcinák célpontjai az E6 és E7 onkoproteinek. Bár számos oltóanyag áll klinikai kipróbálás alatt, még hosszú idő szükséges az eredményesség leméréséhez.

VI. HERPESZVÍRUSOK

A herpeszvírusok (görög herpesz, herpetosz: csúszómászó állat, kígyó - az akkor ismert övsömör alapján), különösen az ún. Epstein-Barr-vírus (EBV) az első jelöltek között voltak a humán daganatkeltés szempontjából. Ez a vírus főleg nyál útján terjed, az elsődleges fertőzés főleg a száj nyálkahártyájában jön létre, gyakran már gyermekkorban, lappangó módon. Egyes emberekben későbbi életkorban mint fertőzéses mirigyláz manifesztálódhat. A világ lakosságának jelentős része (90 %) átesett fertőzésen, vagy éppen hordozza az EBV-t.

Ritkán azonban daganatokkal is összefüggésbe hozható az EBV-fertőzés, így az afrikai Burkitt-limfómával. Már szóltam Denis Burkitt brit katonai sebészről, akit eredetileg eltanácsoltak az orvosi tevékenységtől, különösen a sebészettől, mivel egy gyermekkori baleset következtében fél szemét elvesztette. A II. világháború azonban Afrikába juttatta, ahol sokáig tevékenykedett. Ugandában egy 5 éves fiú, majd egy leány esetére lett figyelmes, akik rövid idő alatt halálos kimenetelű fej-nyaki nyirokrákban szenvedtek. 

Burkitt zsenialitását mutatja, hogy felismerte az összefüggést egy lehetséges fertőző ágens és a betegség, valamint a malária előfordulási területe között. Így nemcsak az első emberi vírussal kapcsolatos malignus daganatot írta le, hanem azt a tényt is felismerte, hogy a daganat kialakulásához egyéni tényezőknek, ebben az esetben a malária okozta immunszuppressziónak is köze van. Az EBV-ről beszélve azonban más kiemelkedő kutatók nevét is meg kell említenünk: Klein Györgyét és Klein Éváét, akik a stockholmi Karolinska Intézetben évtizedeken át igen magas szintű kutatásokat folytattak ezen a területen. 

A magyar kutatók, orvosok sorolása tovább folytatódhat a herpeszvírusok területén. Manapság a világ érdeklődésének középpontjában áll az ún. Kaposi-szarkóma. Ezt a megbetegedést, a kar és láb bőrén előforduló több gócú, éreredetű rosszindulatú tumort Kaposi Mór írta le 1872-ben. Ez a viszonylag ritka betegség ekkor főleg a mediterrán vidéken, Kelet-Európa területén, illetve zsidó származású egyénekben volt megfigyelhető.

A változást az AIDS-korszak hozta. Az immunszuppresszió következtében ugyanis ez a tumor a leggyakoribb AIDS-asszociált daganatként vált ismertté, lényegesen agresszívebb lefolyással. Ennek magyarázata 1994-ben vált világossá, amikor is sikerült bizonyítani, hogy a Kaposi-szarkóma kórokozója a humán herpeszvírus (HHV-8), a legújabban felismert emberi tumorvírus. A HHV-8 egyéb herpeszvírusokkal ellentétben ritka az emberi populációban (Magyarországon 1,5 % a fertőzöttség). A Kaposi-szarkóma mellett több egyéb, elsősorban rosszindulatú, vérsejt eredetű daganattal is összekapcsolható. Fontos tehát tisztában lenni a HHV-8 potenciális rákkeltő hatásával. A korán megkezdett antiherpesz-terápia azokban az egyénekben, akik immunszuppresszió miatt veszélyeztetettek (AIDS vagy transzplantáció miatt), megakadályozhatja vagy legalábbis csökkentheti a kialakuló malignus daganatok veszélyét.

VII. RETROVÍRUSOK

Korábban bemutattuk a retrovírusok, a reverz transzkriptázt tartalmazó RNS-vírusok daganatképző potenciálját. Tulajdonképpen meglepő, hogy csak ilyen "kevés" emberi daganattal hozhatók összefüggésbe. Valójában csak az ún. felnőttkori humán T-sejtes leukémia/limfóma kórokozója, a HTLV-1 emberi retrovírus. A HTLV-1-et mint tumorvírust 25 éve fedezték fel és bizonyították szerepét a felnőttkori T-sejtes leukémia kialakulásában. Nagyobb számban Japán egyes területein fordul elő.

Ismeretes azonban egy másik retrovírus, ami az utóbbi években nagyon is az érdeklődés középpontjába került - ez a humán immunodeficiencia-vírus, azaz a HIV. A HIV által okozott megbetegedés, az AIDS gyakran társul daganatokkal. Részben a már korábban említett Kaposi-szarkómával, részben ún. nem-Hodgkin-típusú limfómákkal (NHL). Ezekben az esetekben azonban nem a HIV játszik közvetlenül szerepet a daganat kialakulásában, hanem az immunszuppresszió következtében előretörő HHV-8, bár újabb adatok szerint közvetlen daganatkeltő hatása is felmerül.

VIII. A KUTATÁS ÚJ TERÜLETEI - A MADÁRINFLUENZA

Előadásomban a 21. század két legfontosabb betegségének, a vírusfertőzéseknek és a daganatoknak a kapcsolatát foglaltam össze. Ennek a rejtélyes világnak számos történését sikerült már "lekódolnunk", hasonlóan az egyiptomi rosette-i kőhöz, melynek görög felirata az egyiptomi képírás, a hieroglifák megfejtését hozta. De ahogy a Krétán talált, máig megfejtetlen phaisztoszi korong titokzatos jeleit csak nézzük, de nem látjuk, még számos ismeretlent kell megfejtenünk a vírusok és a daganatok világában is.
 
Az egyik legújabb, a pánikig fokozódó figyelmet kiváltó vírus a csirkeinfluenza. Az elmondottak alapján azt mondhatjuk, hogy az izgalom jogosnak tűnik. Az előadásban bemutatott kutatástörténetben gyakran találkoztunk a "szárnyasvírus"-sal, e vírusok életvitele, mutációs készsége, géncserére való hajlamossága alapozza meg a tudósok félelmét. Az emberre is súlyos, gyakran halálos veszélyt jelentő H5N1 madárinfluenza-törzs (H: haemagglutinin, N: neuronaminidáz) ugyanis, mint minden más influenzavírus, gyors és lassabb változásra - génkicserélődésre és mutációra - képes. Így elméletileg lehetséges - és a történelem gyakran valóra váltja az elméleti lehetőségeket -, hogy ha a H5N1 csirkevírus olyan emberbe kerül, aki egyidejűleg emberi influenzavírussal is fertőzött, új, addig az emberiség számára ismeretlen vírus alakuljon ki. E vírus megfelelő körülmények között világméretű járványt, ún. pandémiát válthat ki, hiszen egyrészt már emberről emberre terjed, másrészt igen súlyos, halálos kimenetelű betegséget is okozhat.

Mitől véd a már elkészült vakcina, melyről a hírek is beszámoltak? A H5N1 csirkevírussal szemben jelent védelmet, tehát azokat védheti meg, akik csirkékkel nagy számban foglalkoznak vagy együtt élnek. Az "új vírussal" szemben még nincs oltóanyag, nem is lehet, hiszen még maga a vírus sem létezik. Fontos viszont, hogy a "vakcinagyártó kapacitás" rendelkezésre álljon, hogy rövid idő alatt le lehessen gyártani a vakcinát és a népességet meg lehessen védeni. A gyártási idő alatt vírusellenes szerekkel - melyek hatására a vírusszaporodás csökkenhet - lehet védekezni.

Azt mondhatom, hogy a pánik rossz, mert a lényeges kérdésekről eltereli a figyelmet. A félelem, a veszélyhelyzet lehetőségének felismerése viszont nemcsak hogy fontos, de szükséges is. Ennek része kell, hogy legyen a korrekt, nem szenzációhajhászó, a betegség lényegét, a felkészülés lépcsőit is bemutató tájékoztatás a médiában.