Mennydörgésistennel az agresszív rák ellen

A mennydörgés istenéről elnevezett kúszónövény ősidők óta ismert a kínai népgyógyászatban, ám tumorellenes hatását csak most sikerült a gyilkos hasnyálmirigyrák ellen fordítani. Az állatkísérletek eredményei minden várakozást felülmúltak, a szert a következő lépésben betegeken tesztelhetik.

Ígéretekkel teli a padlás - e sablonos frázis sajnos módfelett ráillik a daganatellenes szerek kutatására, ahol se szeri, se száma a laboratóriumi kísérletekben még ígéretesnek tűnő, ám az emberi kipróbálás során rendre elbukó vegyületeknek. Éppen ezért kiemelkedően jelentős az az igen alaposan és következetesen végigvitt kísérletsorozat, amelyről Rohit Chugh és munkatársai számolnak be a Science orvosi lapjában.

A kutatók egy távol-keleti gyógynövény vízben oldhatatlan hatóanyagát alakították át oldhatóvá. A hatóanyagot ezután az elképzelhető összes állatkísérletes daganatmodellen kipróbálták. Az egymást kölcsönösen kiegészítő módszerek eredményei olyan bizonyítékot szolgáltattak az új daganatellenes szer hatékonyságára, ami a gyógyszergyártókat remélhetőleg a klinikai kipróbálás mielőbbi megkezdésére ösztönzi hasnyálmirigyrákos betegeknél.

Az egyik legrosszabb ráktípus

A tét a hasnyálmirigyrák esetében különösen nagy, hiszen ez egyike azon kevés rosszindulatú daganatfajtának, amelyekkel szemben az orvostudomány ma is szinte épp annyira tehetetlen, mint harminc évvel ezelőtt. A hasnyálmirigyrák gyorsan pusztít, felfedezésére gyakran már előrehaladott stádiumban kerül sor, és gyógyszeres kezelése lényegében megoldatlan.

A túlélés egyetlen esélye az idejében elvégzett műtét, ám a diagnózis pillanatában már csupán a betegek 10-20 százalékánál van értelme az operációnak. További 40 százalékuk már ekkor távoli áttéteket hordoz, a fennmaradó 40-50 százaléknál pedig a daganat olyannyira ellepi a hasnyálmirigyet és a környező szerveket, hogy a műtéti eltávolítás esélytelen. A hasnyálmirigyrákosok túlnyomó többségét adó műthetetlen páciensek kemoterápiában részesülhetnek, azonban a ma alkalmazott leghatékonyabb szer is mindössze fél évvel képes meghosszabbítani az életüket. Mindezek folytán a hasnyálmirigyrákos betegek életkilátásai jelenleg rendkívül kedvezőtlenek: alig 5 százalékuk éri meg a diagnózis felállításától számított ötödik életévet.

A mennydörgésisten indája

Vesztenivaló tehát alig van; kutatnivaló az új, hatékonyabb terápiás megoldások után annál inkább. A Minnesotai Egyetem Ashok K. Saluja vezette csoportja egy a keleti népgyógyászat által ősidők óda ismert növényben, a Tripterygium wilfordii-ban - hagyományos nevén a "mennydörgésisten indájá"-ban (Thunder God vine) - látta meg a lehetőséget.

A növény nemcsak a láz és a vizenyő népi orvoslásában szerzett érdemeket: szerves oldószerekkel készített kivonatának fő hatóanyaga, a triptolid sejtkultúrás modellekben már sokszorosan bizonyította daganatsejtölő képességét. A triptolid hatékonynak bizonyult nemcsak a hasnyálmirigyrák, de a vastagbélrák, a neuroblasztóma (egy agresszív gyerekkori daganat) és az epeúti rák sejttenyészeteivel szemben. A hozzá fűzött nagy kezdeti reményeket azonban hamar letörte a felismerés, hogy a triptolid sehogyan sem hajlandó vízben oldódni, ami ellehetetleníti gyógyszerként való felhasználását.

Sikerült módosítani a vegyületet

Chugh és Saluja munkacsoportjának tehát mindenekelőtt ezt az akadályt kellett leküzdenie. Viszonylag apró kémiai módosítással sikerült a triptolidnak egy olyan származékát előállítaniuk, amely kiváló vízoldékonysággal rendelkezik, így a szervezetben bárhová eljuthat; célpontjánál azonban a lúgos foszfatáznak nevezett, testszerte fellelhető enzim segítségével az alapvegyületté alakul vissza.

A vízoldékony triptolidszármazékot egyetemük tiszteletére Minnelide-nek nevezték el. Bizonyították, hogy lúgos foszfatáz jelenlétében a Minnelide az alapvegyülettel teljesen egyenértékű sejtpusztító hatást fejt ki a fent említett daganattípusok sejttenyészeteiben.

A legagresszívabb ráksejtek ellen is hatékony

Ezek után áttértek az állatkísérletes modellekre. Elsőként emberi hasnyálmirigy-ráksejteket fecskendeztek immunhiányos (így az emberi sejteket ki nem lökő) egerek hasnyálmirigyébe. Azokban az egerekben, amelyek emellett nem kaptak Minnelide-kezelést, testtömegükhöz képest óriási, több mint 3 grammos daganatok fejlődtek, míg a Minnelide-del kezelt állatokban a daganatok mindössze tizedekkora méretet értek el. A kísérlet 90. napjára a Minnelide-del nem kezelt állatoknak csupán 10 százaléka maradt életben; ugyanekkor a Minnelide-del kezeltek között alig tapasztaltak elhullást, a túlélés csaknem 100 százalékos volt. Ez a daganatellenes hatás a Minnelide legalacsonyabb alkalmazott dózisa mellett is fennállt.

Bár ezek a kísérletek igen meggyőző eredményeket szolgáltattak, a kutatók úgy látták, hogy a következtetést korai volna még levonni. Ebben a felállásban ugyanis az egerek hasnyálmirigyébe oltott emberi ráksejtek nem a legvadabb fajtából valók voltak. Salujáék ezért továbbléptek egy olyan rendszerre, amelyben az immunhiányos egerek hasnyálmirigyébe egy emberi hasnyálmirigyrák májáttétéből származó, hallatlanul agresszív módon viselkedő - magas áttétképző hajlammal rendelkező, nagyon gyorsan terjedő - sejttenyészetet oltottak.

A Minnelide-del nem kezelt állatokban a beoltott tumorsejtek olyan ütemben növekedtek és terjedtek, hogy a kísérletet etikai okokból 28 nap után be kellett fejezni, mert az egerek valamennyi szervét ellepték a daganatos áttétek. A Minnelide-del kezelt állatok az említett időpontban mind életben voltak, legfeljebb kisméretű daganatot hordoztak a beoltás helyén, egy-egy apró áttét pedig 30 százalékukban alakult ki.

Forrás: AFP

Száz nap múlva sem volt daganat egerekben

A kutatók megismételték a kísérletet egy másik, hasonlóan agresszív módon viselkedő emberi pankreászrák-tenyészettel, kizárandó annak a lehetőségét, hogy a Minnelide véletlenül pont az előbb bemutatott sejtvonallal szemben hatékony, miközben egy másikkal szemben esetleg hatástalan.

A kezeletlen oltott állatok átlagos túlélési ideje 36 nap volt, a Minnelide-del kezelt egerekben a sejtbeoltás utáni 100. napon nem találtak kitapintható méretű daganatot. Ez utóbbi kísérleti csoportot ebben az időpontban kettébontották, és az állatok felét tovább kezelték Minnelide-del, a többieknél pedig beszüntették a kezelést. Ezek az állatok további 285 napig éltek, és megdöbbentő módon azokban az egyedekben is stagnált vagy felszívódott a daganat, akik ez idő alatt már nem részesültek Minnelide-kezelésben. Ez arra utalt, hogy a Minnelide nemcsak megakadályozza a hasnyálmirigyrák növekedését és áttétképzését, de a már kialakult daganatok zsugorodását, sőt felszívódását is előidézheti.

Emberi daganatokat is beültettek

Talán az igen jó adatok miatt, de a minnesotai kutatók még mindig szkeptikusak voltak az eredményeiket illetően. A fenti kísérletekben alkalmazott daganatsejtek laboratóriumban tenyésztett sejtvonalakból származtak, amelyek - érveltek saját maguk ellen Chugh-ék - a hosszas mesterséges fenntartás során a valódi hasnyálmirigyrákra nem jellemző genetikai hibákat halmozhattak fel. Ezt kiküszöbölendő, a továbbiakban már nem sejtkultúrákat oltottak az immunhiányos egerekbe, hanem egyenesen az emberi műtéti mintákból lecsippentett friss daganatdarabokat ültették beléjük.

Ezeknek a xenograftoknak - eltérő fajok között átültetett szövetdaraboknak - nemcsak az az előnyük a sejtkultúrákhoz képest, hogy az őket alkotó daganatsejtek a lehető legközelebb állnak természetes állapotukhoz, de bennük a kötőszövetes állomány, az ún. stróma is együtt utazik a belé ágyazódó tumorsejtekkel.

A kontrollcsoportban sorra el kellett altatni az állatokat a tűrhetetlen tumorterjedés miatt. A Minnelide-csoportban ugyanakkor a kezelés 40. napjára a beültetett daganatok a mérhetőség határa alá zsugorodtak. Tíz napra rá a kezelést beszüntették, és még 70 napig figyelték az állatokat: egyikükben sem indult növekedésnek a daganat.

Ezután a Minnelide-et egy olyan egértörzsben is tesztelték, amely ép immunrendszerű bár, ám speciális (mesterségesen előidézett) génhibák folytán spontán hasnyálmirigyrák-keletkezésre hajlamos. Ezekbe az egerekbe nem kellett tehát emberi daganatsejteket ültetni: várni kellett csupán, és az állatok saját hasnyálmirigyében magától kialakult a rákos burjánzás. A Minnelide ebben a modellben sem okozott csalódást: a daganatok kialakulását teljesen nem volt ugyan képes megakadályozni, de a Minnelide-del kezelt állatokban a daganatok átlagos súlya mindössze ötöde volt a kontrollállatokban mértnek.

Nyitott kérdések

Bár a minnesotai kutatók szinte példa nélkül álló alapossággal bástyázták körül a Minnelide-del kapcsolatos megállapításaikat, ez sajnos még mindig nem jelent százszázalékos garanciát a valódi terápiás alkalmazás sikerére. Az emberi hasnyálmirigyrák rendkívül sűrű, nehezen áthatolható kötőszövetes állománnyal rendelkezik, amely meggátolhatja a szer eljutását a daganatsejtekhez; a Chugh-kísérletek a probléma ezen aspektusát nem világították meg.

Joggal vethető fel az is, hogy a triptolid ismert érképződés-gátló hatása vajon mekkora szerepet játszhatott az állatba oltott daganatok növekedésének gátlásában; ez a hatás ugyanis az erekben szegény valódi emberi hasnyálmirigyrák esetében aligha érvényesülhet majd. Mindeme fennmaradó kérdések ellenére bizton állítható, hogy a Minnelide a legtöbb gyógyszerjelöltnél biztosabb rajtpozícióból indul a klinikai kipróbálás versenyében - írja a Science Translational Medicine.