A színésznő 1924. január 30-án született Chicagóban. Eredetileg Dorothy Maloney-nek hívták, és egy ideig így is szerepelt a mozikban. Az RKO stúdió egyik ügynöke figyelt fel az akkor 18 éves dallasi egyetemista lányra, de csak kisebb szerepeket kapott, így amikor lejárt a szerződése, a színésznő átment a Warnerhez, és az ottani producerek kérésére változtatta családnevét Malone-ra.
Első átütő alakítását Howard Hawks 1946-os film noir klasszikusában, A hosszú álom-ban nyújtotta, Humphrey Bogart és Lauren Bacall oldalán. Karrierje mégis lassan haladt csak előre, egészen 1954-ig, amikor úgy döntött, platinaszőkére festi a haját. Ekkortól gyorsabban érkeztek a nagyobb szerepfelkérések, igaz, főleg a szexbomba szerepére.
Douglas Sirk 1956-os A szélre írva című filmjében egy "szexőrült" fiatal lányt alakított – annyira hitelesen, hogy megkapta a legjobb női mellékszereplőnek járó Oscar-díjat.
Ezt aztán olyan filmek követték, mint a Fakó angyalok, a Warlock, Az utolsó utazás és a legelső „tengerparti tinifilm" a Beach Party.
1964-ben a televízió is felfedezte magának. Ő volt az egyik főszereplője a Peyton Place című szappanoperának, amelyben négy éven keresztül Mia Farrow anyját alakította. Szerencsétlenségére Farrow karaktere egy idő után nagyobb figyelmet kapott a sorozat alkotóitól, végül Malone-t kiírták a sorozatból.
1992-ben vonult vissza a színjátszástól. Utolsó szerepét az Elemi ösztön-ben játszotta el.