A georgiai Conyers-ben született Holly Hunter a pittsburghi Carnegie Mellon University elvégzése után költözött New Yorkba, hogy onnan törjön be a Broadwayre és a filmszakmába (New York-i évei alatt nem akárki volt a szobatársa: a kétszeres Oscar-díjas Frances McDormand).
Első filmszerepét az 1981-es The Burning című slasherben kapta, majd miután Los Angeles-be költözött, különböző TV-filmekben szerepelt. Az első nagyobb áttörést A bárányok hallgatnak rendezője, Jonathan Demme 1984-es filmje hozta el, a Második műszak című második világháborús drámában Kurt Russell és Goldie Hawn oldalán kapott mellékszerepet (a film egyébként nem emiatt érdekes, hanem mert tipikus példája a sztár-rendező-producer konfliktusnak: Hawn és Russell habkönnyű romantikus filmet szeretett volna, Demme viszont inkább a mélyebb tartalmat erőltette, végül a stúdió újravágta a filmet).
Ugyancsak 1984-ben kezdődött Hunter együttműködése a Coen fivérekkel: igaz, a Véresen egyszerű-ben csak a hangja hallható egy telefon üzenetrögzítőjén, de a babarablós Arizónai ördögfióká-ban (1987) már Nicholas Cage oldalán játszotta a női főszerepet. A Coen-komédia és A híradó sztárjai című televíziós szerelmiháromszög-történet 1987-ben egycsapásra sztárt csinált a színésznőből. Olyan rendezők kínáltak neki szerepet, mint Steven Spielberg (Örökké, 1989) és Sidney Pollack (A cég, 1993).
Bár már A híradó sztárjai-ért is Oscar-díjra jelölték (Ezüst Medvét nyert érte Berlinben), A cég és a Zongoralecke a csúcsra repítette 1994-ben. A 66. Oscar-gálán egyszerre jelölték a legjobb színésznőnek (Zongoralecke) és a legjobb női mellékszereplőnek (A cég) járó elismerésre. Érzékeny átéléssel alakította a néma skót asszony szerepét, így a 19. század közepén játszódó kolonialista szerelmi történetben nyújtott alakításáért átvehette a legjobb színésznőnek járó díjat (a Zongoralecke összesen három Oscart nyert, Hunter mellett Anna Paquin lett a legjobb női mellékszereplő, Jane Campion munkáját pedig a legjobb eredeti forgatókönyvnek járó elismeréssel díjazták).
A színésznő ezután is a legnagyobb rendezőktől kapott felkérést, például David Cronenberg (Karambol, 1996), Danny Boyle (Az élet sója, 1997), Joel Coen (Ó, testvér, merre visz az utad?, 2000) vagy Terrence Malick (Song to Song, 2017).
Utoljára 2004-ben jelölték Oscar-díjra, a Catherine Hardwicke által rendezett Tizenhárom című kamaszdráma anyaszerepéért.