Az 1934-ben egy farmercsalád tizedik gyermekeként született Henderson már egészen kicsi gyerekként megmutatta tehetségét: totyogós korában énekelni kezdett. A középiskola elvégzése után New Yorkban tanult színjátszást, majd 1952-ben debütált a színpadon.
1954-ben a tévében is bemutatkozott, majd 1969-ben megkapta élete legfontosabb szerepét: Carol Bradyét a The Brady Bunch című családi sitcomban. A színésznő alakítása az egész modern televíziózás számára meghatározó volt: ő lett minden tévés anyukák kiindulási pontja.
A The Brady Bunch különböző folytatásain, különkiadásain, testvérsorozatain és tévéfilmes verzióin kívül a sztár játszott a Szerelemhajóban, a Gyilkos sorokban, a Dave világában, és vendégszerepelt az Ally McBealben, a Férjek gyöngyében és A stúdióban.
Egyetlen jelentősebb mozifilmes szerepét az 1970-es Song of Norwayban formálta meg, amelyben Edvard Grieg zeneszerző feleségét alakította. Legutóbb a nagyvásznon A fekete ötven árnyalata című idei paródia egyik mellékszerepében láthattuk.
A tévéképernyőn viszont a színésznő még a napokban is feltűnt Brady Bunch-beli lánya, Maureen McCormick oldalán, aki a Dancing with the Stars mostani szezonjának egyik versenyzője volt. Henderson maga 2010-ben versengett a vetélkedőben. A sztárt volt férje, Ira Bernstein Broadway-producer és négy gyermekük gyászolja – második férje, John Kappas hipnoterapeuta 2002-ben halt meg rákban.