Seth MacFarlane-nek foglalása volt arra az American Airlines gépre, amely az egyik ikertoronyba csapódott a New York-i terrortámadások során. „Jegyem volt arra a repülőjáratra. Azonban előző este ittam, másnapos voltam, és lekéstem a gépet nagyjából tíz perccel" – emlékezett.
Nem ő az egyetlen híresség, aki aznap megúszta: Michael Jacksonnak a tragikus reggelen találkozója volt az egyik ikertorony tetején - erről itt olvashat.
MacFarlane a Hanna-Barbera stúdióban kezdett el dolgozni, mint rajzfilmkészítő és író. Közreműködött többek között a Johnny Bravo, Boci és Pipi, Én vagyok Menyus, valamint a Dexter laboratóriuma című rajzfilmekben. Később felfigyeltek rá a Fox tévécsatornánál, ahol elkészítette első rajzfilmsorozatát Family Guy címmel, amelyet 1999-ben kezdtek sugározni.
Ez világsiker lett.
2005-ben kezdték vetíteni az Amerikai fater című rajzfilmet, amelyet Matt Weitzmannel és Mike Barkerrel közösen készített. A Cleveland-show, a Family Guy-ból megismert Cleveland Brown kiemelésével készített spin-off sorozat 2009 és 2013 között futott. Az Orville című sorozat írója, főszereplője egyben.