Mégsem egy tál spagetti van a sejtmagban

Tíz éve ismerjük az emberi örökítőanyag szekvenciáját, de rengeteg dolog van még, amit nem tudunk a DNS működéséről. A kromoszómákat egészen a közelmúltig csak a sejt osztódásakor láthattuk, amikor jellegzetes alakba összetömörülnek, ám a legújabb módszereknek köszönhetően normális működésük folyamán is tanulmányozhatók. Kiderült, hogy elhelyezkedésük jelentősen befolyásolja a működésüket, sőt a rend megbomlása hozzájárulhat egyes betegségek, például rosszindulatú daganatok kialakulásához is.

Alig tíz éve, hogy hatalmas munkával meghatározták az emberi genom szekvenciáját (azaz a genomot alkotó DNS-t felépítő nukleotidok sorrendjét). Azonban éppúgy, ahogy egy motor alkatrészeinek listája nem ad felvilágosítást arról, hogyan működik maga a motor, a kromoszómákat alkotó "DNS-ábécé" sem árulja el nekünk, miként irányítja a genom sejtjeink mindennapi életét. Sok más mellett ehhez tudnunk kell például azt, hogyan szerveződnek és miként viselkednek a kromoszómák a sejtmagban. Az ezt felderítő kutatások már megkezdődtek, de még csak az út elején járunk.

A kromoszómák helye a sejtmagban

A sejtmagban a DNS a hisztonfehérjéknek nevezett "orsókra" csavarodik, majd további összetekeredés által úgynevezett kromatinba tömörödik. Ez a kromatinállomány alkotja a kromoszómákat. A sejtosztódást kivéve - amikor a kromoszómák fénymikroszkóppal is látható módon összetömörödnek - ez a kromatinállomány viszonylag laza gombolyagokban helyezkedik el a sejtmagban. Ezeket a gombolyagokat, azaz tulajdonképpen a mindennapi életben működő kromoszómákat egészen 2006-ig nem tudták elkülöníteni egymástól. Így sokáig tartotta magát az az elmélet, hogy a kromoszómák olyan rendezetlenül helyezkednek el a sejtmagban, ahogy a spagettiszálak egy tálban. Ma már tudjuk, hogy ez nagy tévedés.

A DNS szerveződése kromatinná

Kiderült ugyanis, hogy az egyedi kromoszómáknak megvan a "kedvenc" helyük a sejtmagban. Az emberi fehérvérsejtekben például a 18-as kromoszóma általában a sejtmag szélének közelében helyezkedik el, míg a 19-es kromoszóma inkább középen marad. A 7-es kromoszóma pedig valahol a két előbb említett kromoszóma között "érzi jól magát". A meghatározott helyhez ragaszkodás egyben azt is jelenti, hogy a kromoszómáknak általában megvannak a kedvelt szomszédjaik is. Tom Misteli, a bethesdai Nemzeti Rákkutató Intézet vezető kutatója és munkatársai például azt tapasztalták, hogy az egér fehérvérsejtjében a 12-es kromoszóma gyakran található egy csoportban a 14-es és a 15-ös kromoszómával.

A sejtmagvacska hatása a kromoszóma-szerveződésre

A két német és egy spanyol intézet (Universität Regensburg, Ludwig Maximilians Universität, München és Centro de Investigación Príncipe Felipe, Valencia) kutatócsoportjai Németh Attila és Gernot Längst vezetésével az úgynevezett sejtmagvacskát (nukleólusz) vizsgálják. A sejtmagvacska alaktanilag (mikroszkóposan) és funkcionálisan is jól elkülöníthető része a sejtmagnak, továbbá tiszta formában elválasztható a sejtmag többi részétől, ezért is választották ezt a vizsgálatokhoz. A cél az volt, hogy először a genom olyan részének 3D-s szerkezetébe nyerjenek betekintést, amely jól ismert, meghatározott feladattal rendelkezik, emellett a meglévő technológiákkal viszonylag könnyen vizsgálható. Eredményeikről részletesen az [origo] Készül a genetikai Avatar cikkében olvashatunk.

Németh és kollégái 97 olyan új kromoszómaterületet találtak, amely a sejtmagvacskához kapcsolódik. Ez egy átlagolt eredmény, amelyhez több tízmillió sejtmagvacskából kinyert DNS elemzése alapján jutottak. Ugyanakkor mikroszkópos vizsgálatokkal képesek voltak - a sejtmagvacska esetében először - egy konkrét sejtben is betekintést nyerni a genom ezen részének 3D-s szerkezetébe. Így született például az alábbi kép, amelyen a világoskék szín a sejtmaghártyát, a piros a sejtmagvacskát, a zöld pedig a genom hozzá kapcsolódó részeit jelöli.

Az elhelyezkedés hatása a génműködésre

A kromoszómák helye azonban nincs kőbe vésve. Mint Misteli a Scientific American februári számában írja, az általa vezetett laboratórium munkatársai felfedezték, hogy a kromoszómák másként helyezkednek el az egyes sejttípusokban. Más kutatók azt vették észre, hogy az elrendezés megváltozik a fejlődés és egyes betegségek folyamán. Ráadásul úgy tűnik, hogy a kromoszómák helyét az is befolyásolja, hogy a rajtuk található gének éppen működő vagy kikapcsolt állapotban vannak.

Az egyik példa erre az úgynevezett GFAP gén. Az asztrocitáknak nevezett csillag alakú agysejtekben a génnek jellemzően egy aktív (amelyről fehérje szintetizálódik) és egy néma változata található meg. A Misteli laboratóriumában dolgozó Takumi Takizawa felfedezte, hogy a néma változat rendszerint a sejtmag pereméhez közel, míg az aktív változat a sejtmag belsejében foglal helyet. Mások hasonló elhelyezkedést figyeltek meg azoknál a géneknél, amelyek a védekező antitesteket vagy immunglobulinokat kódolják a fehérvérsejtekben. Ezek akkor szabadulnak fel, ha például idegen sejtek kerülnek a szervezetbe. Az aktív gének ilyenkor is a sejtmag közepe felé húzódnak. Ezekből a felfedezésekből levonható az az egyszerű következtetés, hogy egy gén helyzete befolyásolja a működését: a periférián lévő gének gyakran inaktívak.

A kromoszómák helyzete és a rák

A kromoszómák elhelyezkedése központi szerepet játszik az egyes ráktípusokban. A rosszindulatú (malignus) sejtek gyakran tartalmaznak úgynevezett kromoszóma-transzlokációkat. Ezek az abnormális kromoszómák akkor alakulnak ki, amikor az egyik kromoszóma kis darabkája letörik és hozzákapcsolódik egy másikhoz. Az ilyen transzlokációk néha rákot okoznak, mert az összeolvadás révén olyan mutáns gén jön létre, amely elősegíti a sejtburjánzást.

Kiderült, hogy a kromoszóma elhelyezkedése a sejtmagon belül befolyásolja azt, mely kromoszómák hajlamosak rákkeltő transzlokációkra. A magban egymás közelében található kromoszómák sokkal gyakrabban érintettek az ilyen változásokban.

A kicsavarodott kromoszómák elhelyezkedése a sejtmagban. Bolzer és munkatársai a bal oldali, speciális eljárásokkal festett sejtmagfotók alapján készítették el a kromoszómák elhelyezkedésének számítógépes képét (jobbra). A számok az emberi fibroblaszt (egy kötőszöveti sejttípus) kromoszómáinak sorszámát jelölik

A terület egyik legújabb és legizgalmasabb felfedezése az, hogy a kromoszóma sejtmagban való elhelyezkedésének ismerete lehetőséget kínál a rák korai felismerésére. A bevezető kísérletek kimutatták, hogy a gének elhelyezkedése jelezheti, rákos-e a sejt, vagy nem. A Misteli laboratóriumában dolgozó Karen Meaburn a mellrák tanulmányozása közben több olyan gént fedezett fel, amelynek elhelyezkedése más a tumorsejtekben, mint a normál emlőszövet sejtjeiben. Ezek a gének jó jelzői lehetnek a mellráknak: segítségükkel nagy pontossággal kiszűrhetők a rákos szövetminták. Remélhetőleg a génpozíció-analízis egy nap hatékony molekuláris eszköz lesz ahhoz, hogy az orvosok nagyon korai stádiumban diagnosztizálhassák a rákot.

Önszerveződő sejtmag

A genom-sejtbiológia egyik alapvető kérdése: mi határozza meg, hogy hol helyezkedik el egy gén vagy kromoszóma a sejtmagban? Elméletben lehetséges volna, hogy a kromoszómákat specifikus sejtgépezetek kísérik a megfelelő helyükre. Erre azonban eddig semmilyen bizonyítékot nem találtak.

Misteli inkább úgy véli, hogy a sejtmagban való elrendeződés önszerveződő, kicsit ahhoz hasonlóan, ahogyan a középiskolások csoportokat alakítanak a közös érdeklődés alapján - és nem azért, mert a szüleik vagy tanáraik erre utasítják őket. Így tehát a gének és a kromoszómák elhelyezkedése a sejtmagban az aktivitásukból fakad, és nem valamilyen külső szervező gépezet határozza meg. Megfordítva pedig az elhelyezkedésük visszahat a működésükre.

A jövő

Az emberi genom első vázlatos szekvenciájának meghatározása mintegy tízévnyi kemény munkába került. A genom-sejtbiológusok csak éppen elkezdték felderíteni, hogyan viselkednek a genomok természetes "élőhelyükön", a sejtben. Ez lenyűgöző, de hatalmas feladat. Az összetettségét figyelembe véve valószínűleg sokkal több évre ad munkát a biológusoknak, mint az emberi genom felderítése.