Nichols már befutott színházi rendező volt, amikor 1966-ban filmre adaptálta Edward Albee Nem félünk a farkastól című darabját Richard Burton és Elizabeth Taylor főszereplésével. A való életben is botrányairól híres sztárpár civakodása egy nyers és kegyetlenül őszinte képét festette meg a házastársi kapcsolatoknak. A filmet tizenhárom Oscarra jelölték, abból ötöt el is nyert.
A Diploma előtt Nichols talán legnagyobb hatású filmje. Ma már a hatvanas évek egyik emblematikus alkotásaként van elkönyvelve, amely ráadásul a mai napig szórakoztatja a nézőjét. Mrs.Robinson (Anne Bancroft) neve szinte mindenkinek ismerősen cseng, és mindenki emlékszik arra a jelenetre, melyben a középkorú nő kacéran lehúzza a harisnyáját a döbbent Dustin Hoffman szeme láttára. Nichols elnyerte a legjobb rendezésért járó Oscar-díjat a filmért.
1970-ben feldolgozta Joseph Heller 22-es csapdája című háborúellenes szatíráját, az utána következő, a Diploma előtt témájához visszanyúló Testi kapcsolatok-ban pedig Jack Nicholson-t és Candice Bergen-t rendezte. Nichols ismeretlenebb, tőle szokatlannak tűnő filmjeit is érdemes felfedezni. Az 1973-as A delfin napja egy paranoid hangulatú thriller, melyben delfineket képeznek ki arra, hogy merényleteket kövessenek el. A rendező a Testi kapcsolatok után még három alkalommal dolgozott együtt Jack Nicholsonnal (Kincs ez a nő!, Féltékenység, Farkas).
A nyolcvanas éveket egy újabb nagy közönségsikerrel fejezte be Nichols, a Dolgozó lány című nagyvárosi karriertörténetben Melanie Griffith és Sigourney Weaver feszül egymásnak, valamint dörgölőzik Harrison Fordhoz. Aztán jött a Carrie Fisher önéletrajzi ihletésű könyve alapján készült hollywoodi szatíra, a Képeslapok a szakadékból, amelyért Meryl Streepet megint Oscarra jelölték (korábban a Nichols által rendezett Silkwood esetében is ez történt), majd a Csak egy lövés-ben ismét Harrison Fordot instruálta. Ez utóbbi film egyik érdekessége, hogy a forgatókönyvét az akkor még csak 25 éves J.J. Abrams írta.
A kilencvenes években elkövetett rendezései közül a Madárfészek című vígjáték a legismertebb, melyben Robin Williams egy boldog párkapcsolatban élő transzvesztitát alakít, Gene Hackman pedig a Williamshez vendégségbe érkező ultrakonzervatív politikust, aki abban a hitben van, hogy vendéglátója görög diplomata.
Az ezredforduló után ismét párkapcsolati drámát forgatott, a Közelebb főbb szerepeit Natalie Portman, Julia Roberts, Jude Law és Clive Owen alakította. Utolsó mozifilmjében, a Charlie Wilson háború-jában Tom Hanks és Julia Roberts mellett az azóta szintén elhunyt Philip Seymour Hoffmant rendezte, akit mellékszereplői Oscarra jelölték a filmért.