Sam Shepard negyvennégy színdarabot írt élete során, mire betöltötte a huszonötöt már öt alkalommal jelölték az Off-Broadway előadásokat elismerő Obie-díjra, a Pulitzer-díjat az 1979-es Buried Child című darabjáért kapta meg. Néhány színházi munkájából filmadaptáció is készült: a Szerelem bolondjai-t Robert Altman vitte vászonra Shepard és Kim Basinger főszereplésével, a Simpatico moziváltozatában Nick Nolte, Jeff Bridges és Sharon Stone játszott.
A drámaírás és színházi rendezés mellett a filmszínészetet csak mellékes tevékenységként végezte, de így is közel négy évtizedes, gazdag és változatos filmszínészi karriert tudhatott magáénak. Talán pont amiatt, hogy nem volt rászorulva, hogy minden ajánlatot elfogadjon, rengeteg érdekes (vagy legalábbis előljáróban mindenképpen érdekesnek tűnő) filmben szerepelt pályája során.
Első jelentős filmszerepét Terrence Malicktől kapta az 1978-as Mennyei napok-ban, majd öt évvel később az űrhajózás hőskoráról szóló Az igazak című gigaprodukcióban Chuck Yeager pilótát játszotta, ezért az alakításáért jelölték Oscar-díjra a legjobb férfi mellékszereplő kategóriájában (a díjat Jack Nicholson happolta el előle a Becéző szavak-ért).
Shepard elhivatottságát mutatja, hogy noha világéletében betegesen félt a repüléstől, a szerep kedvéért felment a levegőbe pár körre az igazi Yeagerrel.
1982-ben a tragikus sorsú hollywoodi színésznő, Frances Farmer életéről szóló Frances forgatásán ismerkedett meg a címszerepet játszó Jessica Lange-gel; Shepard elvált a feleségétől, és összeköltözött a színésznővel. Sosem házasodtak össze, de harminc évig éltek együtt, két gyerekük született, egy lány (Hannah Jane, született 1985-ben) és egy fiú (Samuel Walker, 1987).
Shepard és Lange összesen négy filmben játszott együtt, legutóbb Wim Wenders Kívül tágasabb című 2005-ös drámájában, ennek a forgatókönyvét is Shepard írta, ahogy a rendező egyik leghíresebb filmjének, a Párizs, Texas-nak is.
„Elhivatott alkoholista volt” - jellemezte az apját Shepard, de ő maga sem vetette meg az italt - 2009-ben két év felfüggesztettet kapott részeg gyorshajtásért, de még tavaly előtt is letartóztatták egyszer Új- Mexikóban, amint ittas állapotban próbált elhagyni egy parkolót behúzott kézifékkel.
Hamis alakítást sosem nyújtott, de még hamis gesztuson sem lehetett rajtakapni. Legtöbbször szigorú, de jóságos családfőket, vagy megingathatatlan rendőröket, sheriffeket és katonákat játszott, sokszor ült lovon, számos alkalommal viselt cowboykalapot. Magyarországon a legtöbben talán mégis A Pelikán ügyirat című John Grisham-adaptációban látták, amiben ő volt Julia Roberts tanár szeretője, akinek hirtelen halála beindítja a film cselekményét.
Dolly Parton férjét játszotta a nyolcvanas évek nagy sírós klasszikusában, az Acélmagnóliák-ban, Brad Pitt bátyját a Jesse James meggyilkolása, a tettes a gyáva Robert Ford című zseniális westernben, Meryl Streep férjét és Julia Roberts apját az Augusztus Oklahomában című családi drámában, de feltűnt Ridley Scott A sólyom végveszélyben című kasszasikerében is, valamint az utóbbi évek két legütősebb neo-noirjában (Ölni kíméletesen, Rideg világ). Legutóbb a Bloodline című Netflix-sorozatban játszott családfőt.
A hetvenes évek közepén Patti Smith-szel csalta a feleségét, majd több mint harminc évvel később Shepard bendzsózott Smith Twelve című lemezén a Smells Like Teen Spirit című Nirvana-sláger feldolgozásában.