A Georgia állambeli Smyrna városkában született és nevelkedett. Gyerekkorában állatorvosnak készült, később újságírást tanult, de végül testvérei hatására a színészetet választotta. A 175 cm magas, manökentermetű, feltűnően széles mosolyú lány egyszer így jellemezte magát:
Nagy a szám, kicsi a mellem, és úgy nevetek, mint egy hiéna.
New York-ban tanult színészetet, mellette modellként keresett pénzt. Első szerepét Eric bátyja segítségével húszévesen kapta egy westernben, ezt egy tévés szappanopera, a Miami Vice tévésorozat, majd a Mystic Pizza című szerelmi vígjáték követte. Gázsija ekkor még csak 50 ezer dollár volt. Huszonkét évesen, 1989-ben az Acélmagnóliák halálosan beteg fiatalasszonyaként Oscar-díjra jelölték a legjobb mellékszereplő kategóriában. A Golden Globe-ot el is nyerte.
Karrierje a következő évben ívelt fel üstökösként, amikor elvállalta a Micsoda nő! (Pretty Woman) főszerepét, amelyet korábban két befutott kolléganője utasított vissza. Roberts a filmvásznon utcalányból az előkelő társaságba, a való életben törekvő színésznőből a legnagyobb hollywoodi sztárok sorába emelkedett, s ismét Oscar-díjra jelölték.
A Micsoda nő! minden idők legjövedelmezőbb romantikus vígjátéka.
A filmzenét tartalmazó album háromszoros platinalemez lett,
a Roberts által viselt piros estélyit a filmtörténet legemlékezetesebb ruhái közé választották.
A színésznő a kilencvenes évek elején több emlékezetes thrillert forgatott: volt mások mellett klinikai halállal kísérletezgető medika (Egyenesen át)
és a szadista férje elől menekülő fiatalasszony (Egy ágyban az ellenséggel). Emellett A szerelem erejével című drámában egy leukémiás beteg odaadó ápolónőjét, a Spielberg-féle Hookban a tündér Csingilinget alakította. Rövid időre visszavonult a filmezéstől - csak Robert Altman A játékosában tűnt fel 1992-ben -, hogy aztán A Pelikán-ügyirat leleményes ügyvédjelöltjeként újra meghódítsa az amerikai álomgyárat.
Ezután feltűnt krimiben (Összeesküvés-elmélet), romantikus vígjátékban (Álljon meg a nászmenet!), családi drámában (Édesek és mostohák).
A Sztárom a párom című vígjátékban a sztárságot nehezen viselő színésznőt alakított Hugh Grant oldalán, a Pretty Woman "eszmei örökösének" tekinthető Oltári nőben ismét Richard Gere oldalán komédiázott.
A mindkét filmet jegyző Garry Marshall rendezővel 2010-ben a Valentin-nap, 2016-ban pedig az Anyák napja című vígjátékot készítették együtt.
Eddigi pályafutása csúcsára 2000-ben az Erin Brockovich - Zűrös természet címszerepében ért fel.
A valós eseményeken alapuló drámában egy jogban járatlan asszonyt alakított, aki szembeszáll egy környezetszennyező óriásvállalattal, és a jogi eljárás végén hatalmas kártérítést sikerül kikényszerítenie. A szerep kedvéért a balkezes színésznő arra is hajlandó volt, hogy megtanulja használni a jobb kezét.
A filmért megkapta a Golden Globe- és az Oscar-díjat is. Azon kevesek egyike, akik élő személy megformálásáért jutalmaztak.
Gázsija első nőként törte át a húszmillió dolláros álomhatárt, három év múlva a Mona Lisa mosolyáért már 25 millió dollárral gazdagodott. Feltűnt a nagy sikerű Oceans-sorozatban is, a harmadik részt azonban nem vállalta. Az Amerika kedvencei című vígjátékban Catherine Zeta-Jones partnere volt.
Az utóbbi évtizedben a többi közt Tom Hanks partnere volt a Charlie Wilson háborúja című filmszatírában, eljátszotta az Ízek, imák, szerelmek című nagysikerű regény filmadaptációjának főszerepét. A 2013-as Augusztus Oklahomában
című filmet élete legnagyszerűbb színészi munkájának nevezte, a családi drámáért negyedik alkalommal jelölték Oscar-díjra. A Pénzes cápa című, a médiát és a pénzvilágot bíráló túszdrámában George Clooney oldalán játszott Jodie Foster rendezésében.
Az új évezredben a színpad meghódításával is megpróbálkozott, s bár debütálása nem kapott túl hízelgő kritikát, az elővételben eladott jegyek rekordját megdöntötte.
A sokoldalú színésznő a Malac a pácban című filmben egy póknak kölcsönözte a hangját, több alkalommal feltűnt népszerű tévésorozatokban (Jóbarátok, Esküdt ellenségek), s tavaly az HBO nógatására először vállalta el egy sorozat főszerepét. Produkciós cége is van, amelyen keresztül több film és tévéfilm gyártásában vesz részt.
A közönségkedvenc színésznőt a szakmában nem övezi egyöntetű rokonszenv, intrikus hírében áll, aki mindig megszerzi magának, amit akar.
Magánélete miatt is gyakran szerepelt az újságok címoldalán, mert
szinte minden filmbéli partnerével a valóságban is egy párt alkotott.
A korántsem teljes lista: Dylan McDermott, Liam Neeson, Kiefer Sutherland - vele az eljegyzésig is eljutott -, Daniel Day-Lewis, Jason Patric, Benjamin Bratt.
Első férje Lyle Lowett country-énekes volt, a második Daniel Moder operatőr, akivel A mexikói című film forgatásán találkoztak, és három gyermeket nevelnek.
Az immár ötvenéves filmcsillagot a People magazin idén immár ötödik alkalommal választotta a világ legszebb nőjének.
Első nőként szerepelt a GQ magazin, első színésznőként a Vogue címlapján, számos jótékonysági kezdeményezéshez adta nevét és arcát, a többi közt a lánygyermekeket sújtó rett-szindróma kutatásához. A színésznő nagy rajongója Katharine Hepburn művészetének, s lelkes szurkolója a Manchester United labdarúgó csapatának.