Darlanne Fluegel 21 éves korában kezdett modellkedni, első filmszerepét 1978-ban kapta a Laura Mars szemei című thrillerben. Kicsi, ámde testhez álló mellékszerep volt, mivel az Irvin Kershner rendezte film – amelynek forgatókönyvét a borzongatás mestere, John Carpenter írta – a divatvilág árnyoldalát igyekszik megmutatni. A Faye Dunaway alakította divatfotós felvételein modelljeit, köztük Fluegelt, nem a megszokott körülmények között szerepelteti, hanem balesetek vagy véres gyilkosságok áldozataiként.
Két évvel később már komolyabb szerepet kapott a Roger Corman fémjelezte Battle Beyond the Stars-ban, majd jött Sergio Leone és a Volt egyszer egy Amerika (1984), amelyben Robert De Niro barátnőjét alakította.
Legtöbbször ezt, a bűnfilmes hősök barátnőinek szerepét kellett újra és újra megismételnie. A William Friedkin rendezte Élni és meghalni Los Angelesben (1985) című filmben például egy szövetségi ügynök, a Kemény fickók (1986) című akció-vígjátékban a kiöregedett bűnözőt alakító Kirk Douglas szeretője. De Peter Hyams Rémült rohanás (1986) című filmjében is egy zsaru, Billy Christal volt feleségét alakítja.
Főszerepet 1988-ban kapott az Autópálya című függetlenfilmes krimiben, amiben egy skizofrén sorozatgyilkos után kezd nyomozni, miután az végez a nő szerelmével.
Ezután főleg tévés szerepek következtek (például a Michael Mann féle Crime Story), illetve kisköltségvetésű B-szériás akciók, horrorok és krimik, mint például a Kedvencek temetője 2. (1992) vagy az Őrült hajlam (1994).
A kilencvenes években saját színészstúdiót alapított, majd 2002 és 2007 között a Floridai Egyetem színész professzoraként tanította a mesterséget. 56 éves volt, amikor Alzheimer-kórral diagnosztizálták.
A betegséggel csaknem egy évtizeden át harcolt, 2017. december 15-én halt meg floridai otthonában – tudatta a színésznő lánya a Hollywood Reporterrel január 4-én.