Az 1982-ben indult sorozat utolsó epizódjához érkezett, a félelmet nem ismerő vietnámi veterán ezúttal a mexikói drogkartelek ellen száll harcba.
John Rambo békésen próbálja élni a mindennapjait arizonai farmján, bár háborús múltjából felbukkanó belső démonaival továbbra is viaskodik.
Egy nap azonban házvezetőnője, María unokáját elrabolják. Rambo felveszi a harcot a kegyetlen szex- és drogkereskedő mexikói kartellel, amely több lányt is fogságban tart. Segítője a halálos küzdelemben Carmen, aki a húga után kutat.
A forgatókönyvet is részben Stallone jegyzi, a film rendezője Adrian Grunberg (Börtönregény). Stallone mellett a főbb szerepekben Paz Vega (A szex és Lucia, Spangol – Magamat sem értem, Jobb, ha hallgatsz), Yvette Monreal (Simlis spinék) és Sergio Peris-Mencheta (A Kaptár: Túlvilág, Országúti bordély) látható.