„Rögös út volt egy brooklyni gettóból, egy New York-i lakásig, két Oscar-díjig, három kaliforniai kertes házig, négy óriási sikerű színdarabig, öt impresszionista festményig, hat nercbundáig és 99 filmig" – jellemezte saját életét a nyolcvanas években a férfiruha-tervező Jonas Schrift és az énekesnő Rose Winter lányaként, Shirley Schrift néven született színésznő, aki kislányként rendszeresen belógott a Broadway-n valamelyik színházi előadásra, s 18 éves korában elment arra a híres meghallgatásra, amelyen a producer David O. Selznick 1400 ismeretlen közül akarta kiválasztani az Elfújta a szél (1939) főszereplőnőjét.
A 8 Oscar-díjjal kitüntetett film hősnője, Scarlett O'Hara szerepét végül (a játékáért ugyancsak akadémiai díjat elnyerő) Viven Leigh kapta, akit már 31 másik befutott sztár közül választottak ki, miután Selznick tehetségkutatója kurdarcnak – ellenben szerencsés hírverésnek – bizonyult. Ugyanakkor az Elfújta a szél első rendezője, George Cukor már az amatőr szereplőválogatáson felfigyelt Wintersre (a Margaret Mitchell regényéből készült filmklasszikust Victor Fleming és Sam Wood fejezték be): Winters szerint a magyar származású rendezőzseni kólával kínálta és színészi ambícióiról faggatta. Végül Winters épp Cukortól kapta első igazán komoly szerepét, igaz nyolc évvel később: a Kettős élet-ben alakíthatta az Othelló szerepébe beleőrülő színész (Ronald Colman) pincérnő áldozatát (a híres fojtogatási jelenetet Rózsa Miklós hátborzongató Oscar-díjas zenéje készíti elő, de az akadémia Colman tudathasadásos játékát is elismerte).
A Kettős élet egy hosszú és valóban rögös út első sikeres állomása volt: kezdetben a fiatal Winters éjszakai klubok kóristalányaként tette meg első lépéseit, közben pedig a Woolworths társaság egyik brooklyni áruházában dolgozott eladóként.
Nem voltam elég csinos, hogy cukorkát áruljak, ezért a vasáru osztályra helyeztek
– emlékezett a színésznő, aki nem ezért kezdett tiltakozni. Kisebb sztrájkot szervezett egykori munkahelyén, mert nem engedték az eladónőknek, hogy bármikor használhassák a mellékhelyiséget. Ezért a szervezkedésért ki is tették a boltból, Winters pedig a felszabadult idejében színitanodákat látogatott (Charles Laughton Shakespeare-óráit látogatta, majd tanult a híres Actors Studióban és a Hollywood Studio Clubban), és addig sündörgött a Broadway-n, amíg 1941-ben meg nem kapta első kisebb színpadi szerepét (The Night Before Christmas).
A Rosalindá-ban fedezte fel a filmnek a Columbia Pictures elnöke, Harry Cohn, aki 1943-ban szerződést ajánlott neki, így Winters a Broadway apróbb szerepeit Hollywood apróbb szerepeire cserélte: első két filmjében (There's Something About a Soldier és What a Woman!) még a stáblistán sem tüntették fel, de első nagyobb villanása, a Kettős élet után is akadt nagy film, amelyben olyan aprócska szerep jutott neki, hogy a végefőcímben említésre sem kerül kedvenc költője és anyja lánykori neve után választott művészneve (ilyen például Howard Hawks nagyszerű westernje, az 1948-as Vörös folyó).
Első közönségsikerét már a Universal Pictures égisze alatt készült Winchester '73 (A 73-as winchester) című 1950-es westernben (r.: Anthony Mann) aratta, James Stewart oldalán. A főhős 1873-as gyártmányú legendás puskájának "vándorlását" bemutató, fondorlatosan fordulatos filmben Winters jobb sorsra érdemes "szalonlány", akit cserben hagy a vőlegénye, amikor rájuk támadnak az indiánok (a céllövő bajnok Stewart siet a segítségére, s ad neki egy revolvert: ha a férfit legyőznék az indiánok, inkább fordítsa maga ellen – ezt a híres jelenetet forgatták ki a Coen fivérek a Buster Scruggs balladája című vadnyugati antológiafilmjük ötödik epizódjában).
Noha a Winchester '73 óriási siker volt, a színésznő később is elégedetlen volt szerepével:
Itt ez a rakás férfi, aki azon igyekszik, hogy megszerezzen egy átkozott puskát, ahelyett hogy egy szép szőke nőt üldöznének. Mégis, mit gondoljak a film értékéről? Egyáltalán, feltűnt volna bárkinek, ha nem játszom benne?
– méltatlankodott Winters, akiből a stúdiók ekkoriban mindenáron tipikus hollywoodi szőke szexidolt akartak faragni. A filmrajongók figyelmét azonban nem sokkal később épp azzal ragadta meg, hogy ügyesen kibújt a butácska szőke skatulyájából, legalábbis első Oscar-jelölt alakításában, a Theodore Dreiser Amerikai tragédia című regényéből készült Egy hely a nap alatt (1951) teherbe ejtett, majd meggyilkolt munkáslányaként.
A filmet rendező George Stevens ugyanis az első meghallgatáson túlságosan mutatósnak találta Winterst a nem túl feltűnő Alice Tripp szerepére, ezért a szerepet minden áron elnyerni akaró színésznő meglepte a rendezőt a Hollywood Athletic Clubban: smink nélkül, hátrafésült hajjal ült mellé, s amikor meggyőződött arról, hogy a közömbös direktor nem ismerte fel, megszólította. A filmmel rendezői Oscart nyerő Stevens azon nyomban meggondolta magát.
Az Oscar-jelölés ellenére Winters félig-meddig visszaszorult a sablonszerepekbe, gengszterek barátnőit, törekvő szórakoztatóipari nőcskéket alakított noirokban, énekelt Frank Sinatra oldalán (Meet Danny Wilson, 1952, r.: Joseph Pevney) és magába bolondította Alan Laddet Raoul Walsh indiános westernjében (Saskatchewan, 1954).
Emlékezeteset alakított viszont a brit színészóriás Charles Laughton egyetlen filmrendezésében, az 1955-ben bemutatott A vadász éjszakája című hátborzongató thrillerben. A Kettős élet és az Egy hely a nap alatt után újabb szerep, amelyben megfojtják: egy gyilkos szexuálisan frusztrált özvegyét játssza, aki feleségül megy férje egykori cellatársához, a rablógyilkosság elrejtett zsákmánya után kutató, hozományvadász sorozatgyilkos "Prédikátorhoz" (Robert Mitchum). Ugyanebben az évben apró, de annál fontosabb szerepet vállalt Robert Aldrich A nagy kés című, a színészeket sakkban tartó Hollywodról szóló film noirjában – majd négy évig nem forgatott, csak Broadway-darabokban és tévés produkciókban dolgozott.
Amikor 1959-ben visszatért a vászonra, már látványosan hízásnak indult – de ez nem jelentett akadályt számára az érvényesülésben, rögvest a George Stevens rendezte Anna Frank naplója (1959) mellékszereplői Oscar-díjával bebiztosította a helyét a következő évtized legfontosabb karakterszínészei között. Óriásit alakított például a fehérmájú Charlotte Haze szerepében Stanley Kubrick Lolitá-jában (1962) – sőt, az évtizedben ő lett az érett nő álomgyári szimbóluma, rengeteg alakításából sugárzik a szexuális töltet (A Chapman-riport, 1962; Az erkély, 1963; Feleségek és szeretők, 1963; A House Is Not a Home, 1964; Alfie, 1966...).
Második mellékszereplői Oscar-díját is egy efféle, feslett erkölcsű alakításnak köszönhette: Guy Green Fekete-fehér című, a feketék polgárjogi mozgalmát is érintő drámájában egy nyers, rasszista és erőszakos prostituáltat alakít, akinek vak lánya (Elizabeth Hartman) fellázad az őt testileg és lelkileg egyaránt megnyomorító anyai uralom ellen, és beleszeret egy fekete irodistába (Sidney Poitier), aki végül kimenti a lányt környezetéből, mielőtt az anyja és annak barátnője prostitúcióra kényszeríthetnék.
S noha nem az öt évvel későbbi Átkozott mama (1970, r.: Roger Corman) Winters pályafutásának legjobban sikerült filmje, a 20. század elejének "legromlottabb, legveszélyesebb és legtalálékonyabb bűnözői elméje", a leghírhedtebb amerikai "családi gengsztervállalkozás", a Barker–Karpis-banda vezérének, vagyis Kate "Ma" Barker szerepében összegezni tudta akkor harmincéves hollywoodi karrierjének legjavát. Bűnözők barátnőit, elvetemült férfiak könnyű prédáját és romlott nőket, akik maguk is erőszak elszenvedőiből lettek erőszakos emberré – az Átkozott mamá-ban Shelley Winters címszereplőként mutatja fel átütő erejű karakterszínészetének minden erényét.
A hetvenes évek elején olcsó filmekben kapott főszerepet, az Átkozott mama mellett Curtis Harrington két klimaxos horrorfilmjében (What's the Matter with Helen? és Whoever Slew Auntie Roo?, mindkettő 1971-ben) – mellékszerepben viszont olyan filmeket tett emlékezetessé, mint Carol Reed rezervátum-westernje, Az utolsó harcos (1970) vagy Ronald Neame katasztrófafilmje, A Poseidon katasztrófa – az 1972-es filmért jelölték utoljára Oscarra az akkor már igencsak terebélyes színésznőt, aki nem kevés öniróniával jegyzi meg a hullámborította luxus-óceánjáró túlélésért küzdő utasaként Gene Hackmannek: "látja Mr. Scott, én a vízben egy igazi sellő vagyok". Voltaképp nem is túlzott egyetlen Golden Globe-díjas alakításában, tekintve, hogy egykori úszóbajnokot alakít, és a kijelentését megelőző jelenethez, amelyben a víz alá került hosszú folyosón kell egy levegővel átúsznia, nem kért kaszkadőrt.
Kereste a kihívásokat, s a hetvenes évek hátralevő részében ezeket – Paul Mazursky két független filmje (A szerelmes Blume, 1973 és Következő megálló: Greenwich Village, 1976) – főként ideglelős alkotásokban találta meg: Richard Robinson Poor Pretty Eddie című, erőszakos B-kultfilmjében (1975); Roman Polanski zseniális pszicho-horrorjában, A lakó (1976) házmesternőjeként; Ovidio G. Assonitis Óriáspolip (1977) című mélytengeri horrorjában; Mauro Bolognini Húsdarab (1977) című sorozatgyilkosos filmjében, a „correggiói szappanfőzőként" elhíresült Leonarda Cianciulli szerepében vagy a Giulio Paradisi rendezte sci-fi-horrorban, a Kozmikus látogatók-ban (1979).
A nyolcvanas évektől fogva egyre kevesebbet forgatott, de még visszavonulása előtt is képes volt remekelni: Mrs. Touchettként Jane Campion 1996-os Henry James-adaptációjában, az Egy hölgy arcképé-ben.
A megrögzött férfifaló hírében álló Shelley Winters két memoirjában (Shelley: Also Known As Shirley, 1980 és Shelley II: The Middle of My Century, 1989) erősítette meg a magánéletével kapcsolatos pletykákat – vagyis azt, hogy színészi tehetségét, pimasz humorát és gátlástalan rámenősségét a férfiak körében is sikerrel kamatoztatta, és olyan hollywoodi szépfiúkat csavart az ujja köré, mint Marlon Brando, Errol Flynn, Burt Lancaster, William Holden vagy Sean Connery.
Négyszer ment férjhez, először a második világháború alatt, 1942-ben Mack Paul Mayer századoshoz, akivel hat évig élt együtt, de mert nem akart és nem is tudott megfelelni a hagyományos családmodellben gondolkodó katonatiszt elvárásainak, elváltak – első jegygyűrűjét ugyanakkor haláláig viselte. Második férje és egyetlen gyerekének apja Vittorio Gassman volt (1952 és 1954 között voltak házasok), akivel először a Mambo (1954, r.: Robert Rossen), utoljára pedig a La bomba (1999, r.: Giulio Base) című filmben álltak együtt kamera elé.
Harmadik férje az Oscar-jelölt színész, Anthony Franciosa (A Hatful of Rain, 1957, r.: Fred Zinnemann) volt, 1957 és 1960 között. Utoljára a halála előtti napon ment férjhez egy Beverly Hills-i klinikán, Gerry DeFordhoz, akivel akkor már közel 20 éve együtt élt. 2005 októbere óta kezelték komolyabb szívpanaszokkal, 2006. január 14-én újabb szívrohamot kapott, és 85 éves korában meghalt.