Eredetileg Ellas Batesnek hívták, örökbefogadó szülei után vette föl a McDaniels családnevet. Gyermekként előbb hegedűn tanult játszani, ám a 40-es évek elején a gitár bűvöletébe került. Maga eszkábálta, jellegzetesen négyszögletes formájú hangszeren kezdett el játszani. Tizenhatévesen Chicagóba ment szerencsét próbálni - a középnyugati nagyváros akkoriban a legjobb hely volt kezdő fekete zenészek számára.
A fiatal Ellas McDaniels eleinte utcasarkokon gitározott és énekelt, később befogadták egy klubba, ahol idővel az esti műsor szerves részévé vált a fellépése. Itt kapta a Bo Diddley becenevet is, amely azután a művésznevévé vált. Ezen a néven fedezte föl magának a chicagói Chess lemezcég, a bluesműfaj kincsesbányája, amely 1955-ben adta ki első lemezét. A Bo Diddley című korong hatalmas sikert aratott, megalapozva az akkor 27 éves zenész hírnevét és jövőjét.
Diddley a hegedűjátékban elsajátított fogások révén új stílust honosított meg a gitározás terén, létrehozva azt a hangzást, amely jóval később, a 70-es években a funkyzene alapjává vált. Rockzenészek több nemzedékére volt hatással a stílusa, köztük Elvis Presleyre, Keith Richardsra, Ron Woodra, Bon Jovira. Az ő stílusát felkapó utánzók közül Buddy Holly érte el a legnagyobb sikert a Not Fade Away című dallal az 50-es években, amelyet azután tíz évvel később a Rolling Stones is feldolgozott.
Bo Diddleynek vagy 40 nagylemeze jelent meg 1956 és 1996 között. Mindazonáltal volt néhány igen jól sikerült szerzeménye. Ezek közé tartozik: Mona, I'm a Man, You Can't Judge a Book by The Cover, Who Do You Love, Pretty Thing, Road Runner.
Kor- és honfitársaival, Chuck Berryvel és Little Richarddal együtt azok közé a fekete előadók közé tartozott, akik a zenéjükkel képesek voltak áthidalni az Amerikát megosztó faji válaszvonalat. Számaikat, fellépéseiket egyaránt kedvelte a fekete és a fehér közönség. Diddley dalait számos (fehér) európai együttes dolgozta fel és tűzte műsorára, köztük az Animals, a Doors, a Pretty Things, a Rolling Stones és a Yardbirds.
A 90-es években még időnként feltűnt jellegzetes alakja (sötét szemüveg, fekete kalap, nyakában a négyszögletes gitár) egy-egy amerikai színpadon, ám egészsége fokozatosan romlani kezdett. 2004-ben cukorbeteg lett, tavaly májusban pedig szélütés érte, amelynek következtében részlegesen megbénult. Ezt követően augusztusban szívroham súlyosbította állapotát.
Bo Diddley 1986-ban az elsők között került a rock and roll halhatatlanjai közé, 1998-ban Grammy-életműdíjat kapott. Az utóbbi években élesen bírálta a fekete zene friss irányzatait, nevezetesen a "gangsta rap" műfajt, amelytől - mint egy 1996-os interjúban fogalmazott - gutaütést kap. "Utálom ezt a zenét. Ahelyett, hogy az én lemezeimet tennék föl (a fiatalok), állandóan ezt a szemetet hallgatják".
Öt gyermek apjaként Diddley mély felelősséget érzett az amerikai társadalomban felnövekvő fiatalok iránt. A floridai kisvárosban, ahol élete utolsó szakaszát töltötte, együttműködött a helyi rendőrséggel, ráirányítva a gyerekek figyelmét arra a veszélyre, amelyet a kábítószerek és a bandák által elkövetett erőszakcselekmények jelentenek.