A szenátornak nagy kihívást jelentene, ha versenybe szállna pártja elnökjelöltségért a 2004-es választási kudarc után, amikor nem sikerült kihasználnia a Bush elnök és az iraki háború iránti növekvő elégedetlenséget.
A 2006. évi kongresszusi választások előtt egy héttel Kerry mentegetőzni kényszerült és le kellett mondania valamennyi kampányfellépését, mivel diákhallgatósága előtt a tanulás fontosságát hangoztatva tréfás megjegyzést tett arra, hogy ki kerül Irakba katonaként és ki nem. A novemberi választás előtt több demokrata párti politikus is elhatárolódott Kerrytől.
Kerry demokrata párti szenátortársai, a New York-i Hillary Rodham Clinton és az illinois-i Barack Hussein Obama, valamint egykori alelnökjelöltje, John Edwards exszenátor már beszálltak a versenybe a jelöltségért, és a legalább nyolcfős mezőny élén állnak.