Donna Karan 1948. október 4-én született New York Queens negyedében. Születésekor a Donna Faske nevet kapta, a Karan utónevet első férjétől örökölte és tartotta meg. Édesanyja modell volt, mostohaapja pedig szabó, akinek volt egy férfiruhákatat áruló üzlete.
Középiskolás volt, amikor első alkalommal megízlelte a divattervezés örömeit. A nyári szünetben Liz Clairborne divatházának szabóműhelyében dolgozott gyakornokként, itt sajátította el a divatruházat készítésének apró fortélyait. Később a Parsons School of Design iskolába iratkozott be New Yorkban, és közben pedig Anne Klein divattervezőnőnél tanulta tovább a mesterséget. Miután lediplomázott, teljes állásban Anne Kleinhez került, ahol társ-tervező lett a divatház divattervezői csapatában. Amikor 1974-ben Anne Klein meghalt rákban, Donna a dizájner-részleg vezetője és kreatív igazgatója lett. Csupán 26 éves volt ekkor.
Anne Klein utódjaként Louis Dell'Olio designerrel együtt megalkották az Anne Klein kollekciót, és miután ez a kollekció hihetetlenül sikeres lett, Donna egyedül megtervezte és útjára bocsátotta az Anne Klein II. nevű kollekciót is.
1985-ben hagyta ott az Anne Klein divatházat, és megalapította a sajátját. Legelső, azóta is emlékezetes darabjai az úgynevezett elasztikus bodyk voltak, majd jött az Essentials nevű kollekció, amely hét olyan női ruhadarab variációiból állt, amelyek nem hiányozhatnak egy nő ruhatárából.