Az Osasunában nevelkedett jobbhátvéd két Marseille-ben töltött idény után 2012 nyarán 7 millió fontért került a Chelsea-hez, ahol gyorsan alapemberré vált. Tizenegy idény során 508 alkalommal viselte a londoni csapat mezét és összesen 17 gólt szerzett.
A klubbal 2015-ben és 2017-ben bajnok, 2018-ban FA-kupagyőztes, 2013-ban és 2019-ben Európa-liga-győztes, míg 2021-ben Bajnokok Ligája-győztes lett. Azpilicueta az elmúlt években már csapatkapitánya volt a Chelsea-nek, amit a klub azzal hálált meg, hogy ingyen elengedte az Atlético Madridhoz.
„Nehéz szavakkal kifejezni, amit érzek. Hihetetlen volt. Köszönöm mindenkinek, mert ez nem történhetett volna meg rengeteg ember segítsége nélkül.
Micsoda utazás. Azok a pillanatok, amiket magammal viszek, örökre megmaradnak, és remélem, hogy egy nap mindenkit viszontláthatok itt"
- búcsúzott könnyek között a londoni klubtól a spanyol válogatott focista.
Az előző idényben a bajnokságban csak a 12. helyen végző Chelsea ilyen rosszul legutóbb az 1993/94-es idénybn szerepelt, amikor a 14. helyen zárt. A londoniaknál óriási átalakulások zajlanak, hiszen Azpilicueta előtt olyan meghatározó játékosok távoztak, mint Kai Havertz (Arsenal), Mateo Kovacic (Manchester City), Ruben Loftus-Cheek (AC Milan), Kalidou Koulibaly (al-Hilal) és a kapus Édouard Mendy (al-Ahly).