William Hurt először színpadon tűnt fel, később jutott csak filmszerepekhez. Első komolyabb feladatát az Változó állapotok című sci-fiben kapta 1980-ban, s ezzel széles körben megjegyezték az érzelmi megszállott tudós megformálóját. 1985-ben már Oscar-díjjal jutalmazták alakítását A Pókasszony csókja című film főszerepében. További három alkalommal jelölték a díjra: az 1986-os Egy kisebb isten gyermekeiben, a következő évben készült A híradó sztárjaiban, s végül a 2005-ben bemutatott Erőszakos múltban nyújtott alakításáért.
Gyakran választották intellektuális szerepekre, ezt kamatoztatta a Lost in Space – Elveszve az űrben és A nagy borzongás című filmekben is, de más oldaláról is megismerhette a néző a Szeretlek holtodiglan, vagy David Cronenberg Erőszakos múlt című alkotása révén, melyben egy fenyegető maffiafőnököt alakít. Tízperces jelenléte a vásznon számos díjban részesült. Még ugyanebben az évben a Sziriána rejtélyes kormányzati operátoraként, 2007-ben pedig Kevin Costner gyilkos hajlamú alteregójaként tűnt fel a Mr. Brooksban.
Hurt nemrégiben Stephen King Rémálmok és lidércek (Nightmares and Dreamscapes) című művének minisorozat-adaptációjában, közelebbről a Battlegroundra keresztelt első részben volt látható. Utóbbi munkái között szerepel a Nyolc tanú című thriller, melyben az USA elnökét játszotta és A hihetetlen Hulk című szuperhősmozi, ahol Thaddeus "Thunderbolt" Ross tábornokot alakította Edward Norton oldalán.
Karrierjének magyar vonatkozása, hogy együtt dolgozott az Oscar-díjas Szabó Istvánnal A napfény íze című filmben, ahol Knorr Andor ÁVH-s tiszt szerepét játszotta.
William Hurt családja azt közölte, hogy a nagy színész természetes körülmények között halt meg, de hogy pontosan miért, hogyan, azt egyelőre nem tudni.