Kicsorbult molekuláris zsebkés - alakot öltött a rák kockázata

Alapos vizsgálat alá vették az örökletes emlő- és petefészekrákban főszerepet játszó fehérjét. A molekula két vége, a legfontosabb részletek felfedték titkaikat.

Az örökletes emlő- és petefészek-daganatos betegek körülbelül felében mutációk vannak a BRCA1 nevű génben. Első ízben készültek el a gén által kódolt fehérjemolekula (szintén BRCA1 néven) részletes szerkezeti képei, ami segít annak kiderítésében, hogyan okoznak benne a gén mutációi olyan hibákat, amelyek rákhoz vezethetnek.

Gének a célpontok "top 10"-ében - az örökletes emlőrák genetikai háttere

Kevés "rosszabb hírű" szakasza van az emberi DNS-állománynak, mint az 1990-es évek közepén megismert BRCA1 és BRCA2 jelzésű gének. Ezek hibás változatai állnak ugyanis az örökletes emlőrákok nagy részének hátterében, amelyek az összes emlődaganat mintegy 10%-át teszik ki (a BRCA rövidítés az angol breast cancer szavakból ered). Ha bármelyikük mutáns formában kerül át az utódba, akkor már az átlagosnál jóval nagyobb eséllyel fejlődhet ki a betegség.

Azokban a családokban tehát, amelyekben az emlőrák halmozottan fordul elő, Damoklész kardjaként lebeg a nők feje felett az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat megjelenésének kockázata. Az amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet becslései szerint egyébként is minden nyolc nőből egynél megjelenik a betegség: a mellrák kialakulásának általános kockázata tehát 12,5%. Amennyiben azonban valaki mutáns BRCA-génnel rendelkezik, a valószínűség 50-85%-ra szökik fel! Nem csoda, hogy a kutatási kapacitások jelentős részét összpontosítják ezekre a génekre: mindkét gén a molekuláris onkológusok célpontjainak "top 10"-ében szerepel (csak a BRCA1-ről, a részletesebben tanulmányozott génről több mint kétezer tanulmány jelent meg napjainkig).

Meghibásodott daganatelnyomó fehérjék

A BRCA1 és a BRCA2 kóros elváltozása nem közvetlenül felelős a daganat megjelenéséért. Ezek ugyanis ún. daganatelnyomó gének. Normális állapotban olyan nagyméretű fehérjéket kódolnak, amelyek a DNS-molekulák javításának folyamatában vesznek részt, ha azokat valamilyen károsodás éri (például sugárzás vagy rákkeltő anyagok hatására). Amennyiben a gének hibája miatt e fehérjék nem működnek megfelelően, akkor a DNS-állományban felhalmozódnak azok az elváltozások, amelyek tumor kialakulásához vezethetnek. Friss eredmény annak bizonyítása, hogy a BRCA1 közvetlenül a központi szerepet játszó daganatelnyomó gén, a p53 szabályozása alatt áll (a p53 szerepéről, "élet és halál uráról" lásd korábbi cikkünket). Az amerikai Nemzeti Természettudományi Akadémia folyóiratának májusi száma pedig arról számol be, hogy megerősítést nyert: a BRCA1 fehérjemolekula valóban, fizikailag is a DNS-molekulához kötődik, ahol aztán a javítási mechanizmust vezérli.

A BRCA1 fehérje - egy konzervatív óriás

A BRCA1 igen nagyméretű fehérje - háromszor nagyobb például a vörösvértestekben lévő hemoglobinnál. Felépítésében 1863 aminosav-molekula vesz részt, amelyek folyamatos lánca igen bonyolult térszerkezetbe rendeződnek. A BRCA1 amolyan "molekuláris svájci bicskához" hasonló: különböző részei más-más feladatokat képesek ellátni.

Úgy tűnik, hogy a BRCA1 legfontosabb részletei a molekula két végén találhatók. Az emlő- és petefészekrák kialakulásához vezető mutációk a fehérje végeit érintik leginkább, amelyek igen konzervatív szekvenciák. Ez azt jelenti, hogy aminosav-sorrendjük kevéssé különbözik a fajok között. Ez is utal fontosságukra - a molekula e részletei elég jelentősek ahhoz, hogy a természetes szelekció folyamatosan kiszűrje azokat a hibákat, amelyek megváltozásukhoz vezetnének.

Az új képek feltárják annak a folyamatnak a finom részleteit, ahogyan a BRCA1 fehérje kölcsönhatásba lép más fehérjemolekulákkal. Ezeknek a folyamatoknak a tisztázása alapvető fontosságú annak megértésében, miképpen tudja ellátni normális feladatát, azaz a rák kialakulásának megakadályozását. A kutatók szerint a BRCA1 fehérje a DNS-javító mechanizmusok mellett szerepet játszik a sejtosztódás és a génműködés szabályozásában is.

Bontásra ítélt fehérjék

A BRCA1 fehérje ún. N-terminális vége (ahol a lánc egyik szélső aminosavának aminocsoportja található) egy másik fehérjéhez kötődik hozzá. Ketten együtt olyan katalizátort alkotnak, amely a kis méretű ubiquitin-molekulát más fehérjékhez képes hozzákapcsolni. Ez igen fontos lépés a szervezet rák elleni harcában: az ubiquitinnel "felcímkézett" fehérjék - hibájuk vagy felesleges voltuk miatt - lebontásra vannak ítélve.

Ezt lényegében eddig is tudták a kutatók. Rachel Klevit és kollégái (University of Washington, Seattle, USA) most azt a csatlakozó felületet vizsgálták meg, amelyen keresztül a BRCA1 és a katalitikus hatásban szereplő másik fehérje összekapcsolódik. A vizsgálatokhoz mágneses rezonancia spektroszkópiát használtak.

A kutatókat meglepetésként érte, hogy az együttműködő fehérje nem ott csatlakozik a BRCA1-hez, ahol eddig sejtették. A szerkezeti képekből kiderült, hogy a mutációk vagy ezt a csatlakozási pontot, vagy az ubiquitin-csatoló részletet tehetik tönkre.

Az N-terminális vég működésének jobb megértése talán lehetővé teszi, hogy a gén mutációja miatti hibás fehérjéket a jövőben meg lehessen javítani, más fehérjék segítségével.

Meghitt aminosav-kapcsolatok

Mark Glover és csapata (University of Alberta, Edmonton, Kanada) a BRCA1 fehérje másik végére, az ún. C-terminális végre koncentrált (ahol a lánc másik szélső aminosavának karboxilcsoportja található). Itt találhatók a mintegy 100 aminosavból álló ún. BRCT-ismétlődések, amelyek igen jellemzőek a DNS-javító fehérjékre. A röntgen-krisztallográfiás vizsgálatok során kiderült, hogy a BRCA1 két BRCT-szekvenciája "igen meghitt kapcsolatban van egymással", ami alapvető lehet a térszerkezet stabilizálásában. A C-terminális véget érintő mutációk egyik hatása, hogy megzavarja ezt a kötődést, így a fehérjelánc részben letekeredik és megrövidül. A C-terminális vég tizenegy utolsó aminosavának elvesztése igen agresszív, korán kifejlődő emlődaganatokkal áll kapcsolatban.

Klevit és Glover eredményei igen fontosak, mivel a BRCA1 legjelentősebb részleteit érintik. Ezekre alapozva lehet kifejleszteni olyan szűrőprogramokat, amelyek idejében kimutathatnák a rákhoz vezető folyamatokat, illetve meghatároznák a személyes kockázat mértékét. A fehérje két vége között azonban több mint 1500 aminosav helyezkedik el (vagyis a molekula nagyobb része), s ez a terület egyelőre "ismeretlen föld" a kutatók előtt. "Valamit ezeknek is csinálniuk kell" - mondja Klevit. "A természet nem pazarolja el az erőforrásait."

A két kutatócsoport részletes beszámolói a Nature Structural Biology c. szaklapban jelentek meg:

Brzovic, P. S., Rajagopal, P., Hoyt, D. W., King, M.-C. et Klevit, R. E. Structure of a BRCA1-BARD1 heterodimeric RING-RING complex. Nature Structural Biology, 8, 833 - 837 , (2001).

Williams, R. S, Green, R. et Glover, J. N. M. Crystal structure of the BRCT repeat region from the breast cancer-associated protein BRCA1. Nature Structural Biology, 8, 838 - 842, (2001).

S. T.