Trójai falóval az Alzheimer-kór ellen

Új eljárást dolgoztak ki az Alzheimer-kórban kulcsszerepet játszó fehérjezárványok keletkezésének megakadályozására. Az új módszer lényegi része egy kisebb molekula ("trójai faló") bejuttatása a sejtbe annak érdekében, hogy segítsen az ott jelen lévő dajkafehérjéknek meggátolni az ún. amiloid-plakkok felhalmozódását.

Az Alzheimer-kór egy újfajta terápiás megközelítése képes jelentősen visszaszorítani azokat a fehérjezárványokat, amelyek kulcsszerepet játszanak a betegség lefolyásában. Ezek a zárványok (ún. amiloid-plakkok) a béta-amiloid fehérje szabályos szerkezetű, sejten kívüli aggregátumai (összetapadásai).

Az új eljárás lényegi része egy kisebb molekula ("trójai faló") bejuttatása a sejtbe annak érdekében, hogy segítsen az ott jelenlévő ún. chaperon-molekuláknak - más néven dajkafehérjéknek - meggátolni az amiloid-plakkok felhalmozódását. Az új technika képes áthidalni a gyógyszertervezés egyik komoly problémáját. Ahhoz ugyanis, hogy egy gyógyszermolekula bejuthasson a sejtbe, megfelelően kis méretűnek kell lennie - így viszont csak korlátozottan lesz rá képes, hogy befolyásolja a nála jóval nagyobb fehérjék közötti kölcsönhatásokat. A Gerald R. Crabtree (Howard Hughes Intézet) vezette munkacsoport a Science című tudományos hetilapban publikálta eredményeit.

"A gyógyszergyárak már számtalan esetben próbálkoztak a béta-amiloid fehérjék felépülését gátló anyagok kifejlesztésével. Főleg olyan molekulákat kerestek, amelyek a kialakulóban lévő plakkokhoz kötődve gátolták volna a fehérjék további aggregálódását" - magyarázza Crabtree. "Ehelyett azonban szinte mindig az történik, hogy a molekulák belesimulnak az aggregátumokba, ahelyett, hogy megakadályoznák azok kialakulását."

Korábban Robert Briesewitz (Ohio Egyetem) vezette azokat a kísérleteket, amelyekben a trójai lovas módszert arra próbálták használni, hogy kisméretű, két kötőhellyel rendelkező molekulákkal befolyásolják a fehérjék között lejátszódó kölcsönhatásokat. A molekulákat úgy tervezték, hogy egyik oldalukkal ahhoz a fehérjéhez kötődjenek, amelyiket gátolni szeretnék abban, hogy egy másik fehérjével kapcsolódjon. A másik kötőhelyen pedig a molekula egy nála sokkal nagyobb fehérjéhez, egy chaperonhoz kötődött. A chaperon-fehérjék mindenütt jelen vannak a sejtben. Feladatuk, hogy megvédjék a fehérjéket attól, hogy arra alkalmatlan molekulákkal tartós komplexet, aggregátumot képezzenek.

Ezután merült fel az ötlet, hogy a trójai lovas technika éppen ideális lenne az Alzheimer-kórban jelenlévő aggregátumok kialakulásának megelőzésére, és hogy a béta-amiloid fehérjék legyenek a trójai molekulák célpontjai - mivel ezek elég kicsik ahhoz, hogy egy nagyobb méretű chaperon-fehérje befolyásolhassa aggregálódásuk folyamatát.

A módszer gyakorlati alkalmazásához egy sorozat kisméretű "összekötő" molekulát terveztek, amelyek az FKBP-molekulához (a chaperonok egyik fajtája) kötődnek. Az összekötő-molekula másik végét egy olyan molekulához kötötték hozzá, amelyről ismert, hogy szelektíven kötődik a béta-amiloid fehérjékhez. Kémcsövekben végzett kísérletekben azt találták, hogy a trójai molekulák alkalmazásával ténylegesen sikerült meggátolni az amiloid plakkok létrejöttét. Pontosabban: a trójai molekulák gátolják az idegsejtekre leginkább mérgezően ható, rövidebb amiloid-láncok növekedését.

Arra is fény derült, hogy az összekötő molekulák variálásával optimalizálni lehet a trójai molekulák gyógyszeres szempontból fontos tulajdonságait, például a molekulák azon képességét, hogy mennyire könnyen képesek átjutni a sejtmembránon. A kísérletek azt is megerősítették, hogy a trójai molekulák a rövidebb láncok növekedésének gátlásával a láncok idegsejtekre gyakorolt mérgező hatását is nagymértékben csökkentik. A trójai molekulákat a közeljövőben Alzheimer-kórban szenvedő egereken is tesztelni fogják.

A kutatók arra számítanak, hogy a trójai lovas módszer kiegészítheti azokat a gyógymódokat, amelyeket jelenleg az Alzheimer-kórral szemben alkalmaznak. Ilyenek például a különféle gyulladásgátló kezelések, amelyek célja, hogy megvédjék az idegsejteket az aggregátumok mérgező hatásától. Ide tartoznak a károsodott molekuláris jelátvivő folyamatok gátlói, valamint azok az oltóanyagok, amelyek az antitesteket arra késztetik, hogy megtisztítsák az agyat az amiloid plakkoktól.

A trójai technika nemcsak az amiloid-aggregátumok kezelésére alkalmas, hanem általában véve a fehérjék közti interakciókat lehet befolyásolni vele. A fehérjék között létrejövő kapcsolatok két nagy, tökéletesen összeillő molekula felszíne közötti kötés létrejöttét jelentik. A kis molekulájú gyógyszerek a sejtbe bejutva viszont csupán egy kicsiny hányadát teszik ki a fehérjék felszínének. Eddig áthidalhatatlan problémát jelentett, hogy bármily kis molekulákat terveznek is a kutatók, hogy az a két fehérje közötti helyre szelektíven bekössön, a végeredmény az lesz, hogy a molekulák egyszerűen kiesnek onnan, vagy köréjük tekerednek a hajlékony fehérjeláncok.

A kutatók reményei szerint ezért módszerüket más betegségek esetében, például a HIV-fertőzés kezelésében is hasznosítani lehetne, ha a trójai molekulákkal a HIV-vírus osztódásában résztvevő enzimeket is befolyásolni tudnák. A HIV-vírus fehérjéi nehéz célpontjai a gyógyszereknek, mert ezek a fehérjék nagyon gyorsan változnak, ezért a kisméretű gátlómolekulák nem hatékonyak velük szemben. Ezek a gyógyszerek általában csak néhány aminosavhoz kötődnek, olyanokhoz, amelyeket a HIV vírus könnyűszerrel megváltoztat. A trójai módszerrel viszont a nagyméretű fehérje-fehérje kapcsolatokat befolyásolják, amiket a vírus csak jóval nehezebben tud megváltoztatni.

Ajánlott olvasmány:
Csermely Péter: Stresszfehérjék (Sejtjeink ősi védekező mechanizmusa); Vince Kiadó, 2001 (az Alzheimer-kórról a 128. oldalon lehet részletesebben olvasni).

Illyés András