Munkamegosztás a "rákgének" között

Amerikai és spanyol kutatók négy gént találtak, amelyek együttműködve serkentik az emlőrák kialakulását és a tüdőben képződő áttétek fejlődését. A kutatócsoportnak mindkét kóros folyamatot sikerült visszaszorítani a négy gén egyidejű gátlásával.

A rákos elfajulástól az áttétképződésig

A rákos sejtek kialakulásának hátterében mindig valamilyen genetikai elváltozás (mutáció) húzódik. A rák onkogének aktivációjával és tumorszupresszor gének inaktívvá válása révén egyaránt kialakulhat. Az onkogének eredetileg ártalmatlan, a sejtműködés szempontjából fontos gének, amelyek mutációt szenvedtek, és a sejtet arra serkentik, tumorsejtté alakuljon. A tumorszupresszor gének fehérjetermékei ezzel szemben gátolják a daganat kialakulásának folyamatát. Ám a funkciójukat érintő mutációk következtében ezek a gének is működésképtelenné válhatnak, és így már nem védik a sejtet a rákos elfajulástól.

A rák kialakulásának folyamatát azért nevezik elfajulásnak, mert egyetlen szöveti sejtből indul, s ennek osztódásával, a mutációk halmozódásával alakul ki végül az adott tumorra jellemző szövetszerű szerkezet. A rákossá vált sejtek - saját táplálásukat biztosítva - erek benövését serkentik a burjánzó sejttömegbe. Mindezek során kialakul az ún. elsődleges (primer) tumor. Csakhogy az elfajult sejtek ki is léphetnek e szövetszerű kötelékből - ez az áttétképződés alapja. Áthatolnak a vérerek falán, majd a célszervben lépnek ki újra az erekből, s ott megtapadva áttétet (metasztázist) képezhetnek. A szervezet egy távoli pontján, a primer tumor kialakulásához hasonló mechanizmussal, folyamatos és gyors osztódással létrehozzák a másodlagos (szekunder) tumort - az áttétet.

A tudósok mostanáig azt gondolták, hogy más gének csoportjai játszanak főszerepet a primer tumor fejlődésében, és megint mások az áttét kialakulásában. Most viszont azonosítottak négy gént, amelyek együttes aktivitása mindkét folyamatban nélkülözhetetlen.

Gének együttműködése

A kutatók már korábban megmutatták: egy adott emlőrák-sejtvonal (MDA-MB-231) egyes változatai szervspecifikusan képeznek áttéteket a csontokban és a tüdőben. Génexpressziós mintázatok elemzésével azonosították az áttétek genetikai jellegzetességeit. Leírták, milyen szerepe van bizonyos géneknek abban, hogy az áttétek szervspecikusan jönnek létre a szervezetben.

A kutatók, folytatva munkájukat, most génkiütéssel módosított emlőráksejteket vizsgáltak. Kiderült: a korábban is tanulmányozott gének közül négy nem csak a primer tumor növekedését serkenti. E gének fontos szerepet játszanak abban is, hogy a ráksejtek kijussanak keringésbe, illetve elhagyják az ereket. Az azonosított gének a tüdőáttét kialakításában is részt vesznek.

Talán meglepő: a szóban forgó négy gén fehérjetermékét a rákkutatók már régóta jól ismerik. Az epiregulin (EREG) nevű fehérje az ún. epidermális növekedési faktor receptorhoz (EGFR) kötődő molekula, amely számtalan ráktípusban nélkülözhetetlen a tumor a növekedésében, túlélésében és fejlődésében. A mátrix metalloproteáz (MMP-1 és MMP-2) nevű enzimek részt vesznek a daganatot tápláló új véredények kialakulásában, az átalakult sejtek vándorlásában és terjedésében. A COX-2 nevű enzim pedig a rákbetegség során fellépő gyulladásos folyamatok irányításáért felelős.

A tüdőáttétet képző emlőráksejtekkel végzett vizsgálatokból kiderült: ha a négy gén közül valamelyik inaktiválódik, ez nem fékezi számottevően a primer tumor növekedését és az áttétképződést. Amikor azonban mind a négy gént gátolják, a primer daganat gyarapodása és a tüdőmetasztázis fejlődése szinte teljesen leáll. Ilyenkor a tumorsejteknél megnövekszik a programozott sejthalál (apoptózis) gyakorisága, vagyis az a természetes folyamat, amikor a sejt lebontja saját sejtszervecskéit, és elpusztul.

A négy gén együttes gátlása akadályozta a tumorokban található véredények fejlődését is: csökkent az erek üregeinek keresztmetszete és falaik átjárhatósága. Valószínűleg e tulajdonságok felelősek az elfajult sejtek gyakoribb apoptózisáért. Mivel az érfalakon a tumorsejtek képtelenek voltak átjutni, elmaradt az áttétképződés.

Az eredmények tehát azt jelzik, hogy az epiregulin, a COX-2, az MMP-1 és MMP-2 gének szinergikusan hatnak egymásra - vagyis együttesen alakítják ki a primer tumor gazdagon elágazó, átjárható falú érhálózatát. A gének fehérjetermékei valószínűleg kulcsszerepet játszanak abban is, hogy a ráksejtek kijuthassanak keringésbe, illetve elhagyhassák az ereket.

A kísérletek azt is kiderítették, hogy egyes gének, amelyek csupán a tüdőáttét kialakításában vesznek részt - például az IL13Ra2, a SPARC vagy a VCAM1 - a primer tumor növekedésére látszólag semmilyen hatással nincsenek.

Úgy tűnik tehát, létezik egyfajta munkamegosztás a különböző géncsoportok között. Amíg a metasztázis-gének kizárólag az áttétképződést serkentik, a tumoros elfajulásért felelős gének nem csak a primer daganat kialakulásában, hanem az áttétképződés folyamatában is részt vesznek.

A kutatók egy másik kísérlet során azt is megvizsgálták, milyen hatása lehet, ha a géntermékeket farmakológiai szerekkel gátolják. Az egyes gének semlegesítését más-más módszerekkel oldották meg. Az EGRF-gént például a cetuximab (neutralizáló antitest) nevű hatóanyaggal sikerült gátolniuk. A COX-2 gént saját specifikus gátlószerével, a celecoxib nevű anyaggal kapcsolták ki. (Ezeket a hatóanyagokat a klinikumban is használják rákgyógyszerként.) Az MMP-1 és az MMP-2 géneket egy GM6001 nevű szerrel hatástalanították. Olyan egereket kezeltek a gátlószerekkel, amelyekbe beültették az emlőrák-sejtvonal tüdőáttétet kialakító változatait. Kombinatorikus módszerrel variálták a hatóanyagokat. Ez a kísérlet is a várt eredményt hozta: a négy gén együttes gátlásával hatékonyan elfojtható a primer tumor növekedése és az áttétképződés. Más egerekbe intravénásan injektálták a primer emlőráksejteket, s ezek az állatok is az említett kezelésben részesültek. A kutatók ezzel a módszerrel is hasonló eredményeket kaptak. Intő jel viszont: a kezelés megszüntetésével visszaállt az eredeti állapot, a primer tumor növekedésnek indult, a tüdőáttét pedig ismét fejlődni kezdett.

Jövőbeli kilátások

A biológusok mostani felfedezése újra felveti a kérdést, amely évek óta fejtörést okoz a rákkutatóknak: vajon az áttétképződéshez szükséges génmódosulások már előre meghatározottak a primer tumorsejtekben, vagy a rákos sejtek - egy mikroevolúciós szelekció révén - kialakulásuk során tesznek szert a metasztatikus képességekre?
A Nature folyóiratban publikáló szerzők eredményei alapján úgy tűnik, egyes tumorsejtek már kezdettől fogva hajlamosak az áttétképzésre, hiszen a rákos elfajulásért felelős gének egy csoportja az áttétképzésben szintén szerepet játszik.

De vajon mi határozza meg az áttétképzés szervspecifitását, vagyis azt az érdekes jelenséget, hogy egyes daganatsejtek jellemzően a csontokban és a tüdőben okoznak áttétet? Milyen ingerek hatására jutnak el az elfajult sejtek a tüdőbe?

Korábban leírták már: a rákos sejtek letelepedéséhez szükséges mikrokörnyezetet a tüdőbe vándorolt csontvelői eredetű sejt-előalakok alakítják ki. Felmerül a kérdés, ezeknek is közük van-e a szervspecifikus áttétek kialakulásához? Vajon az epiregulin, a COX-2, az MMP-1 és az MMP-2 gének együttes aktivitása csak a tüdőáttét kialakításában figyelhető-e meg, vagy minden áttétképződés általános vonása? És ami a legfontosabb: továbbfejleszthető-e a sikeres, egereken végzett, kombinatorikus terápia? Bevezethető-e majd a klinikai gyakorlatba?
A kérdések megválaszolásához további vizsgálatok szükségesek. Az eddigi sikerek tükrében azonban mindenképpen van okunk reménykedni.

Forrás: Nature 12 April 2007 Volume 446 Number 7137, pp701-830