Még nem megbízható a mesterséges génelcsendesítés

Egy dán kutatócsoport majmokon végzett ígéretes kísérletei alapján már a közeljövőben szeretne nekilátni a génelcsendesítésre alapuló terápia klinikai próbáinak. Amerikai kutatók azonban egy érthetetlen eset miatt óvatosságra intenek a módszer emberi alkalmazása előtt.

Génjeink örökítőanyagunkban, DNS-ünkben kódoltak. Amikor egy gén működik, azaz aktív állapotban van, a DNS-molekuláról összetett mechanizmusokon keresztül fehérje képződik. Amikor a kutatók azt szeretnék elérni, hogy a vizsgált kísérleti rendszerben egy adott gén terméke, vagyis az általa kódolt fehérje ne alakulhasson ki, azt a leggyorsabb módon a gén elcsendesítésével érhetik el.

Hogyan működik ez a módszer? A fehérje előállításához szükség van a génről készült másolatra: ez a másolat az RNS-molekula (hírvivő vagy messenger RNS, mRNS). A DNS ugyanis a sejtmagban helyezkedik el, míg a fehérje kialakításához szükséges sejtszervecskék a sejtmagon kívül, a citoplazmában. A hírvivő RNS szállítja az információt a magból a sejtplazmába. A gén elcsendesítésének, más néven az RNS-interferenciának ezek az RNS-molekulák a célpontjai.

A kutatók az adott, ismert összetételű hírvivő RNS-molekula kétszálú változatát juttatják a vizsgált élőlény egyes sejtjeibe. A duplaszálú molekulát a sejten belül egy enzim (DICER) feldarabolja. A keletkezett darabkákat egy fehérjékből összeépülő apparátus (RISC-komplex) felismeri, és a két szálat egymástól szétválasztva önmaga aktív állapotba kerül. Ebben az állapotban képes hozzákapcsolódni a fehérjegyár közelében lévő hírvivő RNS-molekulákhoz, és feldarabolja azokat. A hírvivő RNS tehát megsemmisül, a gén terméke, a fehérje így nem alakulhat ki, a gén működése úgymond elcsendesedik.

A génelcsendesítés egy természetes, nagyon ősi génszabályozó rendszer, amelynek komponensei minden ismert eukarióta (sejtmaggal rendelkező) élőlényben megtalálhatóak. A folyamat pontos mechanizmusa még nem teljesen tisztázott. A jelenség azonosításáért Andrew Z. Fire és Craig C. Mello 2006-ban orvosi-élettani Nobel-díjat kapott.

Koleszterincsökkentés génelcsendesítéssel

Sakari Kauppinen és kollégái egy dán gyógyszergyártó cég kutatói. Egy a májban működő különleges, úgynevezett mikroRNS molekulát kódoló gént vizsgáltak. A mikroRNS-ek más, fehérjéket kódoló géneknek a darabjait hordozzák, és képesek arra, hogy duplaszálú RNS-eket képezve aktiválják a sejt RNS-interferenciáért felelős molekuláris rendszerét, ami felelős a fehérjeképződés gátlásáért. A rendszer működésének következtében a mikroRNS-nek megfelelő gén csendesítése történik meg.

A szóban forgó mikroRNS (miR-122) a zsírsavak és a koleszterin májban való felhasználásának, illetve a testben történő szétosztásának egyes folyamatait szabályozza. Ennek a mikroRNS-nek a működését génelcsendesítéssel hatástalanítva a tudósoknak sikerült az afrikai zöldmajmok vérében csökkenteni a koleszterin mennyiségét. Korábban rágcsálókon ezt már elérték, ám beszámolójuk szerint a módszert először alkalmazták sikeresen főemlősökben. A kutatók bíztató eredményeik alapján felfedezésük mielőbbi terápiás felhasználását sürgetik.

Mi történik valójában?

Jayakrishna Ambati a Kentucky Egyetemen az úgynevezett korral járó makuladegenerációt (AMD) próbálta kutatócsoportjával géncsendesítésen át gátolni. A makuladegeneráció egy súlyos, látást érintő elváltozás a szemben (az ideghártyán, vagyis a retinán), amelynek több formája létezik. Veszélyesebb fajtája esetén véredények nőnek keresztül a szem ideghártyájának éleslátásért felelős pontján, ami drasztikus látásromláshoz vezet (az AMD-ről bővebben lásd videóriportunkat).

A tudósok a véredények növekedését szerették volna gátolni RNS-interferenciával. A génelcsendesítés célpontja egy olyan gén volt, amely egy az erek növekedését serkentő faktort (VEGF-alfa) kódol. A hatóanyag, egy megfelelő duplaszálú RNS-molekula eddig olyan sikeresnek bizonyult, hogy már a klinikai tesztek III. fázisáig jutott.

Ekkor azonban a kutatók rájöttek, hogy függetlenül attól, milyen szekvenciájú RNS-molekulát használnak hatóanyagként, mindig képesek lassítani a beavatkozással az erek növekedését.

Ez a felfedezés alapjaiban rázta meg ezt a kutatási területet. Ambati professzor azzal magyarázta a jelenséget, hogy noha a használt RNS nem tudta hatástalanítani az erek növekedésének serkentéséért felelős faktor génjét, a betegek szervezetének saját védekező rendszerét, az immunrendszert aktiválta. Egy olyan általános immunválaszt eredményezett, amely hatott az ideghártyán megjelenő új erekre is: lassította azok fejlődését.

Végül is a véletlenen múlott tehát, hogy a hatás jótékony az AMD kezelésében. A kutatók ezért egyelőre nem ajánlják a génelcsendesítés emberi kipróbálását, mert szerintük még keveset tudunk róla. Mindenesetre többször leírtak már olyan esetet, mikor a használt duplaszálú RNS nem a megfelelő gén működését hatástalanította, hanem egy másik hatását változtatta meg. Erre a jelenségre még nincs magyarázat.

A cikkhez felhasznált források:
1; Elmén, J. _et al. Nature doi:10.1038/nature06783 (2008)
2; Kleinman, M. E. et al. Nature doi:10.1038/nature06765 (2008)