Játszd újra, sejt!

Nobel-díjjal jutalmazták az egyedfejlődés mesterséges újrajátszását: kiderült, hogy a felnőtt szervezet sejtjei nincsenek mindörökre és visszavonhatatlanul bebetonozva érett állapotukba. A visszaprogramozott sejteknek a gyógyászatban is óriási lehet a jelentőségük.

Az idei orvosi-élettani Nobel-díjjal két olyan kutatót ismertek el, akiknek a munkássága megmutatta: a testünket alkotó érett, valamely szöveti feladatra már szakosodott sejtek visszavihetők abba a kezdeti állapotukba, amelyből még bármelyik fejlődési irányba elindulhatnak. Felfedezéseik alapjaiban változtatták meg tudásunkat arról, miként fejlődnek a soksejtű szervezetek. A két kutató, John B. Gurdon és Shinya Yamanaka teljesen más úton közelített ugyanahhoz a kérdéshez: vajon visszaforgatható-e a biológiai idő kereke, legalábbis ami a sejtek elköteleződését és specializációját (szakszóval: differenciációját) illeti?

Gurdon 1962-es klasszikus kísérletében egy béka petesejtjéből eltávolította a sejtmagot, s azt egy ugyanazon békafaj ebihaljának bélhámsejtjéből - tehát egy érett, specializált sejtjéből - kinyert sejtmaggal helyettesítette. Az ily módon létrehozott kiméra-petesejtből egészséges ebihal fejlődött, bizonyítva, hogy a testi sejtek elköteleződésük és érésük során semmit sem vesztenek el abból az információból, amit petesejt-korukban hordoztak, és ami egy komplett szervezet létrehozásához szükséges. A módszer a testi sejtek sejtmagjának átültetése (somatic cell nuclear transfer) néven vált ismertté, és az általa inspirált kutatások a mai napig intenzíven zajlanak.

John B. Gurdon úttörő kísérlete a klónozásban. A kutató kiüresítette egy béka petesejtjét, azaz megfosztotta a genetikai anyagot hordozó sejtmagtól (1). Az így nyert üres peteburokba egy ebihal testi sejtjének magját juttatta be (2). Az így módosított sejtből normális ebihalak születtek (3). Ugyanezt a módszert használták később emlősök klónozásához is

Gurdon felfedezésének jelentőségét nem homályosította el az sem, hogy több mint 40 évvel később, 2006-ban Yamanaka bizonyította: a differenciált testi sejtek kváziembrionális állapotba való visszaprogramozásához nem elengedhetetlen egy komplett sejtplazmát a petesejttől kölcsönkérni. Elegendő néhány olyan gén aktivitását újraindítani, amelyek az embrionális fejlődés legkezdetibb szakasza után elcsendesednek, és a sejt, bármilyen messze jutott is specializációs pályáján, visszakerül abba az ún. pluripotens állapotába, amelyben sorsa ismét valamennyi szövetféleség irányában nyitva áll.

Shinya Yamanaka olyan géneket vizsgál, amelyek fontosak az őssejtek működéséhez. 2006-ban publikált kísérletei során 4 ilyen gént (1) olyan bőrsejtekbe juttatott be, amelyek egy kifejlett egérből származtak (2). Ennek hatására a bőrsejtek az embrionális őssejtekhez hasonló állapotba tértek vissza (3). Ezek az úgynevezett indukált pluripotens őssejtek egy egér bármilyen sejttípusát képesek létrehozni (3)

Ezek az érett sejtekből létrehozott indukált pluripotens őssejtek (iPS sejtek) ugyanolyan széles fejlődési potenciállal rendelkeznek, mint a hólyagcsíra-állapotú korai magzat embriócsomójának sejtjei, az embrionális őssejtek.

Gurdon és Yamanaka munkájának fontosságát nehéz túlbecsülni. Felfedezéseikből megtudtuk, hogy a felnőtt szervezet érett sejtjei nincsenek mindörökre és visszavonhatatlanul bebetonozva specializált állapotukba: egy kiüresített petesejt, sőt, alig néhány, a korai embrióra jellemző mestergén bejuttatásával visszarepíthetők életük legkezdetibb stádiumába, ahonnan akár a teljes egyedfejlődést újrajátszhatják. E tudás nyomán át kellett írni a sejt- és fejlődésbiológia tankönyveit, az élettudományi kutatásban pedig teljesen új ágazatok épültek a sejt-visszaprogramozó technikák köré.

Az egyedfejlődés mesterséges újrajátszása nemcsak az embriogenezis (az embriófejlődés) kutatásában, a sejt sorsfordulóinak, döntési helyzeteinek megértésében nyitott korábban nem remélt perspektívákat. A megfiatalított sejteknek, különösen az iPS sejteknek a gyógyászatban is óriási lehet a jelentőségük. A helyreállító orvoslás nagy reménye, hogy egyszer képesek leszünk a megbetegedett vagy elvesztett szöveteket, szerveket pótolni, legyen szó bár szívrohamban elhalt szívizomsejtekről, Parkinson-kórban évek alatt elpusztult idegsejtek sokaságáról vagy balesetben megsemmisült testrészekről.

Indukált pluripotens őssejteket már emberből, köztük betegekből is sikerült létrehozni. Ezekből a sejtekből például ideg-, szív- és májsejtek hozhatók létre. Ezeket tanulmányozva a kutatók sokat megtudhatnak egy-egy betegség hátteréről, a jövőben pedig a gyógyászatban is felhasználhatják a sejteket

Ahhoz, hogy a kívánt szövetféleséget "parancsszóra" elő lehessen állítani, pluripotens őssejtekre van szükség, amelyek még bármely sejtsors irányába képesek elköteleződni. Sokáig úgy tűnt, hogy ilyen pluripotens őssejteket egyedül a korai embrióból lehet kinyerni (ezen embrionális őssejtek izolálásáért 2007-ben ítélték oda az orvosi Nobel-díjat Martin Evansnek). Azonban az emberi embriók kutatási célú felhasználása sokakban komoly erkölcsi aggályokat ébresztett - azon remények ellenére is, hogy az eredmények valamikor talán a gyógyításban is felhasználhatók lesznek.

Az embrionális őssejtek terápiás célú alkalmazásának amúgy az etikai problémákon kívül gyakorlati nehézségek is az útjában állnak: ha megbetegszünk és szövetre van szükségünk, már nem áll rendelkezésre a saját embriónk, amiből immunológiailag azonos, a kilökődés veszélyének ki nem tett sejteket lehetne előállítani. iPS-sejteket ellenben a felnőtt szervezet szöveteiből is vissza lehet programozni, így a beteg saját bőréből származó kötőszöveti sejtek vele genetikailag teljesen azonos iPS-sejtekké, majd - különböző specializációs utasítások hatására - szívizommá, idegsejtté vagy éppen májsejtekké alakíthatók.

Áthidalandó gondok persze maradnak, például az iPS-sejtek - az embrionális őssejtekhez hasonlóan - hajlamosak rosszindulatú daganatokat létrehozni, ha specializációjuk (differenciáltatásuk) nem sikerül 100 százalékos hatékonysággal. Addig, amíg ezt a kockázatot nem küszöbölik ki a kutatók, a pluripotens sejtekből kiinduló helyreállító gyógyászat a jövő ígérete marad. Azonban ez az ígéret - egybevéve a magtranszfer és az iPS-technika nyújtotta, szinte végtelen kutatási lehetőségekkel, amelyek már ma is gazdagítják a tudományt - bőségesen indokolja a Nobel-bizottság döntését.

* * *

John B. Gurdon

A 79 éves brit John B. Gurdon a klónozás területén ért el kiemelkedő eredményeket. Egyetemi tanulmányait Oxfordban végezte, majd egy darabig a Caltechen kutatott, végül visszatért Nagy-Britanniába a Cambridge Egyetemre. Jelenleg a fejlődésbiológiával és rákkutatással foglalkozó cambridge-i Gurdon Intézet kutatócsoport-vezetője. Gurdon 1971 óta a brit Royal Society tagja, és 1995-ben lovaggá ütötték.

Shinya Yamanaka

Az őssejtkutatással foglalkozó Shinya Yamanaka a kiotói Center for iPS Cell Research and Application igazgatója, valamint a Kiotói Egyetem és a San Franciscó-i Kalifornia Egyetem kutatója. Az ötvenéves kutató az őssejtkutatók nemzetközi szövetségének (International Society for Stem Cell Research) jelenlegi elnöke.

Gurdont és Yamanakát 2009-ben Lasker-díjjal tüntették ki, ami általában jó előjelnek számít a Nobel-díjhoz.

A két kutató legfontosabb publikációi:

Gurdon, J. B. (1962). The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. Journal of Embryology and Experimental Morphology 10:622-640.

Takahashi, K., Yamanaka, S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126:663-676.