A rák új nézőpontból: a daganatok fizikája

A rákbetegség kialakulása során a szövet fizikai jellemzői is megváltoznak – hívják fel a figyelmet a daganatokkal foglalkozó fizikusok, akik az orvosokétól és biológusokétól eltérő, újszerű nézőpontból közelítenek a betegséghez.

Hozzászoktunk, hogy a daganatokkal elsősorban orvosok és kutatóbiológusok foglalkoznak, akik a rákbetegséget a szövet biológiai meghibásodásaként fogják fel. Noha ez az értelmezés alapvetően helytálló, mégis elterelheti a figyelmet arról a tényről, hogy a daganatos szövet néhány alapvető fizikai paraméterben is erősen eltér a normálistól, legyen szó elektromos vagy mechanikai tulajdonságokról. A PhysicsWorld című folyóirat nemrégiben egy egész tematikus számot szentelt a daganatok fizikai szemszögből történő megközelítésének – a szerzők és a lap szerkesztői szerint ugyanis a rák eme újfajta nézőpontból való vizsgálata közelebb vihet a betegség kialakulásának megértéséhez, és a gyógyítás eddig ismeretlen lehetőségeit tárhatja fel.

Elektromos félreértés

Amerikai kutatók egy csoportja azt állítja, hogy a daganatos sejtek nem reménytelenül elvetemültek: jó útra téríthetők, ha elektromos háztartásukat helyrebillentjük. Kísérleteikben azt találták, hogy a daganatos sejtek külseje és belseje közt mérhető elektromos potenciálkülönbség (köznapibb szóval: feszültség) módosításával megállítható a kontrollálatlan sejtburjánzás. Eredményeiket a tudományos közvélemény eleinte meglehetős kétkedéssel fogadta, hiszen meglehetősen távol esnek a rákkutatás fősodrától. Később aztán a szakma is elismerte, hogy az észrevétel számos új lehetőséget nyit a kutatásban.

Rákos sejt, illusztráció Forrás: AFP

Azt, hogy a daganatos sejtek elektromos tulajdonságai különböznek a környező ép szövetétől, már a feszültségmérő berendezések hőskorában, az 1930-as években kimutatta Harold Saxton Burr amerikai anatómus. Az 1970-es évek elején aztán a NASA-nál dolgozó biofizikus, Clarence Cone igazolta, hogy ez a különbség a daganatos sejtek eltérő elektromos polarizációjára vezethető vissza. Valamennyi élő sejt polarizált abban az értelemben, hogy a sejthártya belső oldalán negatív ionok halmozódnak fel, ezért a sejtek belseje mindig negatívabb a környezetüknél. Cone mérései azt bizonyították, hogy a polarizáció mértéke a daganatsejtek esetében csekélyebb a normálisnál; ő ennek nyomán felvetette, hogy a polarizáció foka valamilyen módon befolyással lehet a sejtek osztódásának szabályozására.

Cone elméletének hitelt érdemlő megerősítésére újabb negyven évet kellett várni. A Tufts Egyetem (Massachusetts, USA) biológus kutatója, Michael Levin doktorandusz hallgatójával, Brook Chernettel együtt emberi daganatkeltő géneket (onkogéneket) juttatott be ebihalakba, majd egy feszültségre érzékeny világító festék segítségével figyelte a sejtpolarizáció alakulását. Azt tapasztalták, hogy az onkogénekkel befecskendezett ebihalakban idővel alacsonyabb feszültséget mutató (gyengébb fluoreszcens fénnyel világító) sejtcsoportok jelentek meg, s ezek a későbbiekben szinte mindig daganattá alakultak.

A Tufts Egyetem kutatópárosa szerint a csökkent polarizáció és a daganatok keletkezése között világos összefüggés áll fenn. A csökkent polarizációjú sejtekben zavart szenved az ionok sejthártyán keresztüli mozgása, s ennek egyik következményeként a normálisnál kisebb mennyiségű butirát- (vajsav-) ion jut a sejtek belsejébe. A butirátról pedig tudható, hogy részt vesz a sejtnövekedést irányító gének szabályozásában. Az alacsonyabb butirát-szint tehát közrejátszhat a daganatos sejtburjánzás kialakulásában.

Feltételezésüket oly módon támasztották alá, hogy a normális polarizációt helyreállító sejthártya-fehérjéket, ún. ioncsatornákat (pontosabban az azokat kódoló géneket) juttattak az onkogénekkel kezelt ebihalakba. Ezek az ioncsatornák nagyobb mennyiségű negatív iont juttattak a sejtbe, ezzel segítettek a normális polarizáció helyreállításában. Az ily módon kezelt ebihalakban lényegesen kevesebb tumor fejlődött. A kutatók most annak bizonyításán dolgoznak, hogy az emlősök daganataiban is hasonló jelenségek játszódnak le.

A tumorsejtek nem járnak körtáncot

A daganatokat az orvostudomány alapvetően a gének betegségének tekinti: az általános nézet szerint a sejtmagban hordozott DNS meghibásodása készteti a sejteket ellenőrizetlen szaporodásra. Az iráni-amerikai biológusnő, Mina Bissell azonban az 1980-as évek eleje óta azon fáradozik, hogy a daganatsejtek és közvetlen környezetük közötti kölcsönhatás is kapja meg a kutatásban a fontosságának kijáró figyelmet. Több mint harmincéves munkássága során – melyet a pályatársak kezdetben erős fenntartásokkal kezeltek – elsősorban az emlőráksejtek és az őket körülvevő fehérjehálózat, az ún. sejtközötti állomány vagy extracelluláris mátrix (ECM) kölcsönhatásának a daganatkeletkezésben játszott szerepét bizonyította. Eredményei nyomán immár széles körben elfogadottá vált, hogy bár kétségtelenül a génmutációk jelentik a rák felé tett első lépést, a daganat fejlődésének későbbi dinamikáját nagyban meghatározza a tumorsejtek környezete.

A mellrák sejtjei a valódi daganatban jobbára amorf halmazokat alkotnak, de laboratóriumi körülmények között rá lehet őket kényszeríteni arra, hogy az egészséges emlőhámsejtekhez hasonlóan gömbölyded, mirigyszerű képleteket alkossanak. Bissellék ezt úgy érték el, hogy az ECM-et utánzó zselészerű anyagba ültették a sejteket, majd specifikus gátló vegyületek segítségével megakadályozták bizonyos fehérjekapcsolatok kialakulását a sejt és környezete között. Azt viszont sokáig nem értették, hogy ez a gátlás tulajdonképp hogyan is vezet mirigyszerű szerkezetek kialakulásához.

Emlőráksejtek Forrás: AFP

A megoldást a csoporthoz 2008-ban csatlakozó fizikus, Kandice Tanner szolgáltatta, aki doktori és posztdoktori munkája során a mikroszkópos képalkotásra – annak is egy speciális ágára, a konfokális mikroszkópiára – szakosodott. A konfokális mikroszkóp kicsit úgy működik, mint egy CT-berendezés, csak a sejtek nagyságrendjében: optikai „szeleteket” vesz fel a vizsgált parányi objektumról, majd ezekből a szeletekből számítógép segítségével létrehozza annak 3-dimenziós képét. Ez a technika tehát épp ideális a zselében növekvő, eredendően 3-dimenziós emlőráksejt-gömböcskék tanulmányozására. Tanner a negyedik dimenzió – az idő – bevonásával folyamatában tudta megfigyelni, miként alakítják ki a gélben a sejtek a mirigyszerű, nagyjából tized milliméternyi átmérőjű szerkezeteket, az ún. acinusokat.

A mikroszkóp és a számítógép által készített időbeli képsorozatok gyorsított visszajátszásakor Tanner olyasvalamire lett figyelmes, amire senki sem számított: az acinus létrehozása közben a sejtek forognak. Először csak egyetlen sejt kezd forogni – nagyjából óránként téve meg egy fordulatot –, majd amint osztódik, az utódjai is folytatják a forgómozgást, méghozzá ugyanazon irányba. Végül az egész, 12-15 sejtből álló együttes összehangolt táncba lép oly módon, hogy a teljes acinus forog a tengelye körül. Mindezt nem tehetnék a sejtek, ha a környezetükhöz erősen ki lennének pányvázva; ez magyarázza tehát a gátlószer alkalmazása és a mirigyformálás közötti kapcsolatot.

A forgást egy másik fajta gátló vegyülettel – olyannal, amely a sejtmozgást szabályozó egyik fehérjét támadja – meg lehetett akadályozni; ilyenkor azonban a sejtek szabályos forgás helyett csak véletlenszerűen mozogtak, és gömbölyded acinusok helyett csupán alaktalan csomókat alkottak, éppúgy, mint a tumorsejtek. Tannerék szerint ez az eredmény egyértelműen azt bizonyítja, hogy a sejtek forgómozgása elengedhetetlen az emlő normális mirigyképleteinek kialakításához. Úgy tűnik, a daganatokban ez a koordináció elromlik; azonban hogy mi az ok és mi az okozat, az egyelőre nem világos.

A ráksejtek lágyabbak

A Bázeli Egyetem (Svájc) kutatói, Marija Plodinec és Roderick Lim arra a következtetésre jutottak, hogy a rák fejlődésének különböző stádiumaiban a daganatsejtek meglepően eltérő mechanikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Felfedezésüknek mind a daganatok korai felismerésében, mind a betegség kimenetelének megjóslásában akadhatnak jövőbeni alkalmazásai. Méréseiket nanoléptékben, a molekulák szintjén végezték: a tumorsejteket egy ún. atomierő-mikroszkóp (atomic force microscope, AFM) nanoméretű, tűszerű érzékelőjével bökdösték és húzgálták. Az atomierő-mikroszkóp működési elvét tekintve nem rokona a fénnyel vagy más elektromágneses sugárzással működő képalkotó berendezéseknek: érzékelője az atomi méretskálán ébredő erők segítségével térképezi fel egy felület nanoszintű érdességét, vagy méri a molekulák erőkkel szembeni ellenállását.

A daganatok fizikája, rákos sejt a tüdőben Forrás: AFP

A tumorsejtek mechanikai tulajdonságait, illetve e tulajdonságok változásait azért fontos megérteni, mert a daganatos halálozást az esetek 90 százalékában az áttétek okozzák, és épp az áttétképzés folyamatában kulcsfontosságú a daganatsejtek mechanikai alkalmazkodása a legkülönbözőbb feltételekhez és igénybevételekhez. Amikor az elsődleges daganat – vagyis az a szövettömeg, amelyben a rákos elfajulás megtörtént, és ahol a rosszindulatú növekedés megkezdődött – eléri azt a méretet és fejlettséget, hogy már saját érhálózattal rendelkezik, sejtjeinek felszínéről elkezdenek eltünedezni a sejthalmazt összetartó fehérjék, és egyes sejtek leszakadnak a daganat fő tömegéről. E szökevény sejteknek először át kell verekedniük magukat a sejtközötti állomány sűrű rostos hálózatán, míg el nem érkeznek egy ér falához. Ott a daganatsejt szabályszerűen átpréseli magát az eret burkoló sejtek között, és belép a véráramba, ahol megint teljesen más erőhatásoknak – sodrásnak, nyíróerőknek – van kitéve. Ahhoz, hogy távoli áttétet hozzon létre, a daganatsejtnek újból, ezúttal az ellenkező irányban át kell férkőznie az érfalon, és sikeresen megtelepednie egy idegen szöveti környezetben.

Mindezek a manőverek csak úgy kivitelezhetők, hogy miközben a daganatok egészükben jellegzetesen keményebbek a környező szövetnél, maguk a daganatsejtek – némiképp ellentmondásos módon – lágyabbak és formálhatóbbak, mint egészséges társaik. (Az ellentmondás csak látszólagos: a daganat mint egész keménységét a kötőszövet felhalmozódása okozza.) A biofizikusok szerint ez a viszonylagos lágyság a daganatsejtek egészen általános jellemzője, és mint ilyen, okvetlenül kapcsolatban áll a tumorok gyilkos sajátosságaival.

A bázeli kutatók egészséges emlőszövetből és mellrákból vett minták nanoméretű „bökdösésével” azt állapították meg, hogy az ép szövet sejtjeit mérve az értékek egyféle keménységi mutató körül szóródnak, a daganatban viszont legalább háromféle különböző keménységű sejtféleség él együtt. A legpuhább, az ép szövetnél határozottan lágyabb populáció feleltethető meg a rákos sejteknek, míg a keményebb értékek a különböző kötőszöveti sejtektől erednek. Ugyanezt a szétválást figyelték meg olyan genetikailag módosított egerekben, amelyekben spontán emlődaganatok növekednek: míg a daganat kialakulása előtt az egész szövet egységes mechanikai tulajdonságokkal rendelkezett, a daganat kifejlődése során lassanként két populáció – egy normálisnál puhább: a tumorsejteké, és egy annál keményebb: a kötőszöveti sejteké – jelent meg.

Mindebből úgy tűnik, a daganat kialakulása során a rákos sejtek oly módon válogatódnak ki, hogy a lágyabbak szaporodnak el inkább, és ezek lesznek végül azok, amelyek képessé válnak az áttétképzésre. Egy újfajta elmélet szerint a lágyság elsődlegesen nem is a távoli áttétek képzésére, hanem az oxigénhiányos területek elhagyására teszi alkalmassá a sejteket. Mivel a gyorsan növekvő daganatokban az oxigénhiány állandó és erős késztetést jelent, a lágyabb – s ezért ügyesebben vándorló – sejteknek nagyobb esélyük lehet a túlélésre. E felfogás szerint az áttétképzés, noha a beteg szempontjából ez a daganat leggyilkosabb sajátsága, tulajdonképpen egyfajta mellékterméke a lágyságra irányuló szelekciós folyamatnak. Az elmélet kritikusai ugyanakkor arra figyelmeztetnek: valószínűleg nem a lágyság az egyetlen – és talán nem is legmeghatározóbb – kritériuma az áttétképzési hajlandóságnak. Inkább arról lehet szó, hogy nap mint nap a legkülönbözőbb tulajdonságú sejtek milliói szakadnak le az elsődleges daganatról, és míg a legtöbb belepusztul ebbe a kalandba, némelyek – az erre minden szempontból legalkalmasabbak – végül megtelepszenek egy távoli szövetben.

A bázeli csoport mégis bízik abban, hogy felfedezésük mind a daganatok felismerésében, mind a betegség előrehaladásának követésében alkalmazásra lelhet. Remélik, hogy a szövet mechanikai tulajdonságát letapogató atomierő-mikroszkópia segítségével az orvosok már a műtőasztalon különbséget tehetnek daganat és ép szövet között (erre a magyar feltaláló által kifejlesztett intelligens kés már most is képes: lásd cikkünket). Úgy hiszik továbbá, hogy a „puhulási” folyamat nyomon követésével elcsíphető lehet az a pont, amikor az áttétképzés valószínűsége megnő, és ez segítheti az orvosokat a terápia megfelelő időzítésében.