Miniatűr emberi agyakat építettek

A fejlődő emberi agyra emlékeztető háromdimenziós szövetet hozott létre egy nemzetközi kutatócsoport őssejtekből. Az önszerveződő miniagyak egyebek mellett fejlődési rendellenességek modellezésére is alkalmasak.

Az utóbbi két évtized kutatásai eredményeképpen az elkötelezetlen – ún. pluripotens – őssejtekből immár a szervezet szinte bármely sejttípusa létrehozható. Ráadásul pluripotens őssejteket ma már nem csak embriókból lehet előállítani: a tavaly orvosi Nobel-díjjal jutalmazott indukált pluripotens őssejt-technika lehetővé teszi, hogy érett testi sejtek visszaprogramozásával az embrióéhoz mindenben hasonló őssejteket nyerjünk (részletek itt).

Négy milliméteres agykezdemények

A Nature online kiadásában e héten megjelent tanulmány szerzői tovább tágítják az őssejtkutatás horizontját, amikor bizonyítják, hogy e sokoldalú sejtek nem pusztán a legkülönbözőbb felnőtt sejttípusok forrásául szolgálhatnak, hanem az emberi agy hallatlan komplexitását utánzó idegszövetet is létre tudnak hozni a tenyésztőedényben – méghozzá a fejlődő agy mintájára önszerveződő módon, pusztán a sejtek egymás közötti kommunikációjára hagyatkozva.

Növekvő agykezdemény Forrás: Origo

Az Osztrák Tudományos Akadémia Molekuláris Biotechnológiai Intézetében dolgozó Jürgen A. Knoblich és munkatársai megmutatják, miként játsszák vissza a laboratóriumban növesztett szervszerű képződmények – a szerzők elnevezésével élve: „agy-organoidok” – az agy korai egyedfejlődésének lépéseit, ezáltal alkalmassá téve az új technikát az egészséges és a rendellenes agyfejlődés tanulmányozására.

Az elképzelés, miszerint a pluripotens őssejtekből nyert korai idegsejtek képesek lehetnek az idegrendszer korai fejlődési programjának újrafuttatására, fokozatosan bontakozott ki az elmúlt öt év során. Először 2008-ban közölte egy kutatócsoport, hogy egér embrionális őssejtjeiből műanyag tenyésztőfelületen egymást követő „hullámokban” idegsejtek alakulnak. A folyamat erősen emlékeztetett arra, ahogyan a fejlődő agykéreg különböző idegsejttípusai egymás után megjelenve, lépésről lépésre létrehozzák a kéreg jellegzetesen rétegzett szerkezetét. Egy másik csoport ugyanekkortájt állt elő azzal az eredménnyel, hogy ha nem kétdimenziós felületen, hanem háromdimenziós lebegő tenyészetben tartják fenn az embrionális őssejteket, akkor azok koncentrikus sejtrétegekből felépülő aggregátumokat formálnak, s e csomócskák rétegei a valódi agykéreg sejtrétegeinek egyedi molekuláris jellegzetességeit mutatják. Ugyanez a csoport későbbi munkája során egész kiterjedt agykéreg-szerű területeket mutatott ki a lebegő organoidokban; sőt, a szem kezdeményének megfelelő szemserleg és megfelelően rétegzett szemideghártya is kimutatható volt e készítményekben.

A mostani Nature-cikk szerzői e gondolati létrán lépnek egy szinttel feljebb, amikor korábban nem látott részletességgel tárják fel és igazolják a fejlődő emberi agy és a szövettenyészetben formálódó organoidok közötti szoros párhuzamot. Az általuk kidolgozott agy-organoidok 4 milliméteresre is megnőnek, és az optimális tápanyagellátást biztosító forgó bioreaktorban akár hónapokig is elélnek. Az agy-organoidok belsejében az agykamrákra emlékeztető, folyadékkal telt üreg található, és még az agy-gerincvelői folyadék kiválasztásáért felelős érfonat kezdeményeit is tartalmazzák (bár erek nélkül, hiszen az agy-organoidok egyelőre nem rendelkeznek saját érhálózattal). A központi üreget rétegzett idegszövet veszi körül, amely helyről helyre eltérő, más-más agyterületeknek megfelelő molekuláris mintázatot mutat.

Nem lesz még agynövesztés

A parányi agy-organoidok megdöbbentő mértékben reprodukálják annak a fejlődő emberi agykéregnek a felépítését, amelyet a tudomány az evolúciósan legösszetettebb állati szövetként tart számon. A legbelső, üreg felőli osztódó réteg általánosan fellelhető valamennyi emlős agyában: az itt születő idegsejtek később fokozatosan a külsőbb rétegek felé vándorolnak. Ám az agy-organoidok tartalmazzák azt a fejlődő emberi agyra egyedülállóan jellemző, az üregtől távolabb eső további osztódósejtes zónát is, amely biztosítja az állatokénál jóval tömegesebb agykéreg idegsejtekkel történő benépesítését.

Az organoidokban jól követhető az önszerveződő szövet fejlődésének mechanizmusa is, ahogy a különböző sejtcsoportok egymással állandó párbeszédben hozzák létre az agykéreg térbeli mintázatát. A kutatók megfigyelték, amint egyes sejtcsoportok születési helyüktől elválva vándorlásba kezdenek, s addig utaznak, míg – a környező sejtek irányító jelzéseitől támogatva – meg nem érkeznek távoli célterületükre.

Az agykezdemények meglepően összetett szerkezetűek Forrás: Madeline A. Lancaster

A szerzők lenyűgöző eredményeik ellenére sem hitegetnek senkit azzal, hogy a petricsészében gyártható agyak utópiája karnyújtásnyi közelségbe került volna. Az agy-organoidokban a különböző agyterületknek megfelelő régiók egyelőre teljesen véletlenszerű térbeli eloszlást mutatnak. Saját érhálózat nélkül az organoidok tápanyagellátása is akadozik, ami behatárolja maximálisan elérhető méretüket: pár milliméteresnél nem nőhetnek nagyobbra, és központjukban így is oxigén és tápanyagok híján haldokló sejteket találunk. S az sem világos egyelőre, hogy a jelenlegi készítményekben megfigyelhető kezdetleges rétegződés képes lesz-e valaha utánozni a természetes kéregszövet hatrétegű architektúráját.

Fontos előrelépés egy örökletes betegség kutatásában

Mindezen korlátai mellett a bécsi kutatóközpontban kidolgozott modell megkapóan elegáns, és izgalmas gyakorlati felhasználások ígéretét hordozza. Segítségével ellenőrzött laboratóriumi körülmények között lehet majd tanulmányozni az emberi agy fejlődésének korai lépéseit. E kutatások értelemszerűen kiterjeszthetők a fejlődési rendellenességek részleteinek feltárására is.

A Nature-cikk szerzői meg is tették efelé az első fontos lépést azzal, hogy egy mikrokefáliában – nagyon kis agyméretet eredményező örökletes betegségben – szenvedő páciens bőrsejtjeiből először indukált pluripotens őssejteket, majd azokból agy-organoidokat hoztak létre. A várakozásnak megfelelően a genetikai hiba az organoidokban is megnyilvánult, megakadályozva az idegszövet normális fejlődését. Az eltérés – csakúgy, mint az ugyanezen betegséget modellező génmódosított egerekben – elsősorban az osztódóképes sejtek arányának csökkenésében volt tetten érhető.

Az emberi őssejt-eredetű agy-organoid fontos előrelépést jelenthet a mikrokefália kutatásában, mivel a betegség legfőbb tünetét, a drasztikusan csökkent agyméretet – feltehetőleg a rágcsáló- és az emberi agy különbségeiből fakadóan – az egérkísérletek mindeddig nem tudták visszaadni.