Sikerekkel tért vissza a génterápia

Noha komoly kudarcok évekre visszavetették a génterápiás eljárások klinikai kipróbálását, a háttérben gőzerővel zajlottak a fejlesztések. A kutatás gyümölcsei mára beérni látszanak.

Sok szülő örülne, ha öthetes csecsemője végigaludná az éjszakát, ám Aga Warnellnek anyai ösztöne azt súgta, hogy a kis Ninával valami nagyon nincs rendben. Emlékezett: nagyobb lányai ekkora korukban még megéheztek az éjszaka folyamán. Pár héten belül Nina csakugyan súlyos beteg lett. Rotavírus-fertőzéssel került kórházba, ahol még egy tüdőgyulladást is összeszedett. Hamarosan kiderült, hogy a kislány súlyos kombinált immunhiányos betegségben (SCID: severe combined immunodeficiency) szenved: egy veleszületett genetikai hiba következtében lényegében hiányzik az immunrendszere.

A SCID-del született gyerekek csak steril környezetben tartózkodhatnak, és még így is rosszak az esélyeik a hosszabb távú túlélésre. Nina szüleit is felkészítették az orvosok a legrosszabbra. A történtek óta másfél év telt el. Nina eközben vidám kislánnyá cseperedett, működő immunrendszerrel – és ezt a génterápia legfrissebb eredményeinek köszönheti.

Nina Warnell, az immunrendszer nélkül született gyerek és szülei Forrás: Northfoto

Korai kudarcok

A SCID a génterápia legrégibb ellenfele, hiszen húsz évvel ezelőtt ez volt az első betegség, amelyet megkíséreltek ilyen megközelítéssel kezelni. Az elképzelés roppant elegáns volt: a hibás gén működő változatát egy módosított vírus segítségével próbálták becsempészni a vérképző sejtekbe. A kezdeti sikerek roppant biztatóak voltak, s akkor úgy tűnt, semmi sem állíthatja meg a génterápia diadalmenetét. Azonban a következő években négy, hasonlóan kezelt fiatal SCID-betegnél is leukémiát diagnosztizáltak a beavatkozást követő két éven belül, egy örökletes májbetegséggel küzdő 18 éves páciens pedig a terápiás vírussal szembeni heves reakciótól vesztette életét.

Ezek a kudarcok érthető módon hosszú időre visszavetették a génterápia klinikai kipróbálását. Ám a látszólag csendes évek egyáltalán nem teltek tétlenül. Az orvosok és kutatók a keserű tapasztalatokból okulva sokszorosan fokozott körültekintéssel igyekeztek kiküszöbölni minden lehetséges mellékhatást, s erőfeszítéseik végül a génterápia modern és sokkal biztonságosabb módozataihoz vezettek. (A génterápia rögös útjának fontosabb állomásait keretes írásunk tekinti át.)

Sikeres visszatérés

A génterápia továbbfejlesztett változatát először 18 hónappal ezelőtt, két SCID-es gyereken próbálták ki a londoni Great Ormond Street Hospital-ban. Az Európai Gén- és Sejtterápiás Társaság múlt héten rendezett madridi konferenciáján a kutatást irányító Bobby Gaspar azzal az örömteli hírrel állhatott hallgatósága elé, hogy mindkét gyermek immunrendszere folyamatosan erősödik. Az első kísérlet óta még hárman – köztük Nina – részesültek az új terápiában, s valamennyien jó úton járnak a teljes felépülés felé.

Mind az öt kezelt gyerek a SCID-nek azt a változatát örökölte, amelyben az adenozin-deamináz (ADA) enzim működésképtelensége miatt mérgező anyagcseretermékek halmozódnak fel a fehérvérsejtekben, s ezek pusztulása a szervezetet védtelenül hagyja a fertőzésekkel szemben. Nina és a többiek csontvelőjéből ezért vérképző őssejteket nyertek ki, melyekbe bejuttatták az ADA gén működő változatát. Az ily módon „megreparált” őssejteket aztán visszaadták a betegeknek, remélve, hogy azok sikeresen benépesítik a csontvelőt. Nina tavaly áprilisban kapta a kezelést, és december előtt az orvosok nem számítottak jelentősebb javulásra. Ám a kislány fehérvérsejtjeinek száma már augusztusra megkétszereződött, ma pedig már egy egészséges újszülöttének megfelelő immunrendszert mondhat magáénak.

A kockázat így sem nulla

A génterápia alapgondolata – elvben legalábbis – egyszerű: ha valaki egy gén hibás változatát örökölte, juttassuk be a szervezetébe a működőképes kópiát, s az majd kiköszörüli a csorbát. A dolog a gyakorlatban ennél persze jóval komplikáltabb. Mindenekelőtt meg kell találni azt a célbajuttató eszközt – szakkifejezéssel: vektort –, amely a terápiás hatású gént beépíti a beteg megfelelő sejtjeinek DNS-ébe.

Géntérképet vizsgáló asszisztens egy német laborban Forrás: AFP/DPA

A kezdetektől fogva kézenfekvő választásnak tűntek a vírusok, mivel ezek a molekuláris gépezetek évszázmilliók óta tökéletesítik az idegen gének bejuttatásának mesterségét. Ezen belül is eleinte a retrovírusok látszottak a legalkalmasabbnak, amennyiben ezek a vírusok maradandóan beillesztik az általuk hordozott géneket a célsejt DNS-ébe. A gond velük az, hogy rakományukat véletlenszerű helyen „pottyantják el” a génállományban, sőt, mivel kedvelik az aktív DNS-szakaszok környezetét, könnyen megeshet, hogy szabályozó szekvenciáikkal rákkeltő géneket serkentenek a közelben. A szerencsétlenül végződött korai génterápiás próbálkozásokban pontosan ez történhetett.

A kutatók figyelme ezért idővel az első generációs ún. gamma-retrovírusokról a retrovírusok egy speciális csoportjára, a HIV rokonsági körét adó lentivírusokra terelődött. A hordozott géneket ezek is véletlenszerűen illesztik ugyan be, de legalább veszélyes szabályozó szekvenciáik nagy részétől sikerült őket megszabadítani. „A lentivírus-alapú vektorok új generációja jóval biztonságosabb, bár a kockázat így sem zérus” - jellemzi a helyzetet Patrick Auburg, a francia Nemzeti Egészségügyi Kutatóközpont munkatársa. - „De nem fogfájásra akarjuk a génterápiát bevetni, hanem kizárólag olyan betegségek ellen, amelyek különben korai halálhoz vezetnek.”

Egyre több betegségre lehet kiterjeszteni

Korábban az idei év folyamán három enzimhiányos, és további három Wiskott-Aldrich immunhiány-szindrómában szenvedő gyerek lentivírusos génterápiájának sikeréről számoltak be a lapok. Ígéretes eredmények láttak napvilágot az adrenoleukodisztrófia nevű degeneratív kór, valamint a béta-talasszémia nevű vérképzési elégtelenség kezelése terén is.

HIV-vírus egy számítógépes grafikán Forrás: AFP/SPL

Pillanatnyilag mintegy 700 génterápiás klinikai kísérlet zajlik csak lentivírusokkal – és nem ez az egyetlen szóba jöhető vektortípus. Az adeno-asszociált vírusok például a retro- és lentivírusokkal ellentétben nem veszélyeztetik a génállomány épségét, mert DNS-üket nem illesztik a kromoszómákba – igaz, hatásuk épp ezért nem is adódik át az osztódó sejtek következő nemzedékeinek. Ez azonban csak a gyorsan cserélődő sejtek esetében jelent problémát; hosszú életű sejtek, például ideg- vagy májsejtek az AAV-kkel is remekül módosíthatók.

Amit Nathwani a múlt heti madridi konferencián hat hemofíliás (véralvadási zavarban szenvedő) betegről beszélt, akik 2011-es AAV-kezelésük óta folyamatosan termelik azt az alvadási faktort, amely korábban hiányzott a vérükből. Most már, hogy a kezelés lényegesen biztonságosabb, az elvet egyre több, enzim vagy más fehérje hiánya okozta betegségre ki lehet terjeszteni.

A génterápia sikerei és kudarcai évszámokban

1990. Engedélyezik az első génterápiás klinikai kísérletet: a 4 éves, SCID-del született Ashanti DeSilva retrovírusokba csomagolva kapja a hiányzó ADA gén működő változatát. A beavatkozás sikeres, de hatása csak átmeneti.

1992. Az ADA-SCID-et sikeresen kezelik a csontvelőből kinyert őssejtek retrovirális génterápiájával.
1999. A 18 éves Jesse Gelsinger belehal a váratlanul heves immunreakcióba, amely a gyógyító gént a májsejtjeibe szállító adenovírussal szemben alakult ki. Az USA gyógyszerügyi hatósága az etikai és módszertani kérdések újragondolása céljából több futó génterápiás klinikai kísérletet is felfüggeszt.
2000. Franciaországban két SCID-es gyermek retrovirális génterápiás kezelését követő gyógyulásáról adnak hírt.
2002. Felfüggesztik a francia SCID-kísérleteket, miután az alkalmazott retrovírus-vektor hatására négy gyermekben leukémia alakul ki.
2003. A kínai Shenzhen SiBiono GeneTech cég engedélyt kap a fej-nyaki rákok daganatelnyomó gént hordozó adenovírussal történő génterápiájára. A kísérletben szereplő módosított adenovírus a Gendicine márkanevet kapja.
2003. Az Egyesült Államokban megkezdődik a módosított lentivírusok génterápiás alkalmazásának első emberi kipróbálása. A vektor a HIV „megbénított”, önmásolásra képtelenné tett változata. A tesztek sikerrel zárulnak.
2009. A ritka örökletes szembetegségben szenvedő, majdnem teljesen vak 8 éves fiú, Corey Haas a szemideghártyájából hiányzó pigmentfehérje génterápiás pótlása nyomán normális látásra tesz szert.
2009. Génterápia segítségével két fiúgyerekben megállítják az amúgy gyógyíthatatlan degeneratív betegség, az adrenoleukodisztrófia előrehaladását.
2010. Egy béta-talasszémia nevű súlyos vérképzési zavarban szenvedő felnőtt vérképző őssejtjeibe lentivírusos génterápiás módszerrel bejuttatják a béta-globin gén működöképes változatát. A beavatkozás nyomán vérképzése rövidesen folyamatossá válik, így nem kell többé havonta vérátömlesztést kapnia.
2011. Hat, B típusú hemofíliában (véralvadási zavarban) szenvedő beteg tünetei tartósan javulnak a májsejtekre irányuló génterápiát követően.
2012. Törzskönyvezik az első génterápiás gyógyító eljárást. A Glybera márkanevű, lipoprotein-lipáz hiányt kezelő génterápia elnyeri az európai gyógyszerhatóság forgalmazási engedélyét.
2013. Tudományos közlemények adnak hírt egy további degeneratív betegség, a metakromatikus leukodisztrófia, valamint a Wiskott-Aldrich immunhiányos szindróma lentivírusos génterápiás kezeléséről.
2013. Bejelentik, hogy öt, lentivírusos génterápiában részesített ADA-SCID-es gyerek kezelése sikerrel záródott, mindannyian jól vannak.