Feltárták a szkizofrénia genetikai gyökereit

skizofrénia

A szkizofrénia örökletes alapjait kutató eddigi legátfogóbb tanulmány nagy számú genetikai tényező összetett hatását mutatta ki. A megoldás még nincs karnyújtásnyira, de az érintett gének azonosítása az első lépés a gyógyítás felé.

A szkizofrénia súlyos mentális betegség, amely hallucinációk, tévképzetek, rögeszmék és izgatott elmeállapot együttesével jellemezhető. Igen gyakori pszichiátriai kórképről van szó, amely átlagban minden századik embert érint; első tünetei rendszerint fiatal korban, 16 és 30 éves kor között jelentkeznek. Kialakulásának okai, különösen az örökletes tényezők szerepe máig vita tárgyát képezik. A megfigyelések régóta a szkizofrénia családi halmozódására utalnak, de a korábbi tanulmányok alacsony mintaszáma és a vizsgálati módszertan buktatói mindeddig megakadályozták a genetikai tényezők pontos azonosítását.

Több mint 100 gén hajlamosíthat szkizofréniára

Most az eddigi legátfogóbb genetikai tanulmány keretében 108 gén összesen 128 változatáról mutatták ki, hogy összefügg a szkizofréniára való hajlammal. Az érintett gének az emberi génállomány legkülönbözőbb pontjain helyezkednek el, és túlnyomó részükről senki se sejtette, hogy bármi közük lehet a pszichiátriai betegségekhez.

Több mint 100 gén hajlamosíthat a szkizofréniára Forrás: Science Photo Library/Victor Habbick Visions

A tanulmányról beszámoló közlemény a Nature júliusi számában látott napvilágot. A jelentős eredményhez 35 ország több mint 300 kutatója járult hozzá, akik a Pszichiátriai Genomika Konzorcium Szkizofrénia Munkacsoportjának keretében működtek együtt. A tudósok csaknem 37 ezer szkizofréniában szenvedő páciens és több mint 113 ezer pszichiátriailag egészséges kontrollalany teljes genomját hasonlították össze, a betegséggel összefüggésbe hozható génváltozatok után kutatva. Ezt a módszertani megközelítést GWAS (genome-wide association study, teljes genomra kiterjedő asszociációs vizsgálat) néven ismeri a genetikai szakirodalom.

Eltérések a DNS-szekvenciában

Mivel minden egyes ember génállománya egyedi, a „humán genom” mint olyan – éppúgy, mint bármelyik más faj genomja – csak egyfajta absztrakció: átlag, amelyben a fajra jellemző DNS-szekvencia minden egyes pozícióját a népességben leggyakrabban előforduló nukleotidbázis képviseli. Az így létrehozott ún. referencia-genom tehát egyetlen létező egyednek sem sajátja, hanem egy populációs átlagot képvisel.

Értelemszerűen minden tényleges ember genetikai állománya számtalan ponton eltér ettől az átlagos DNS-szekvenciától. A nagy átlagtól eltérő, de a népességben viszonylag gyakran előforduló változatokat polimorfizmusnak, a ritkákat mutációnak szokás nevezni. A GWAS vizsgálatok során egy adott betegségben szenvedő páciensek és egészséges (pontosabban: az adott betegségben nem szenvedő) kontrollok génállományát hasonlítják össze, és statisztikai módszerekkel megkeresik azokat a mutációkat és polimorfizmusokat, amelyek számottevően gyakrabban fordulnak elő a betegekben, mint a kontrollokban. Az így azonosított génváltozatokról ezután mint az adott betegséghez kapcsolódó, azzal összefüggő (asszociálódó) variánsokról beszélnek.

A pontos mutációk nem ismertek

A GWAS technika nem képes arra, hogy tévedhetetlenül azonosítsa a betegséget okozó mutációkat, de még csak az érintett géneket sem biztos, hogy felderíti. A kapott eredmény mindössze arra alkalmas, hogy kijelölje a genom azon területeit, amelyek valamiképpen hozzájárulnak a betegség rizikójához. De már ez is elég ahhoz, hogy a kijelölt régiókban fekvő génekre ráirányítsa a figyelmet, s azok további vizsgálatával talán megérthetjük a betegség kialakulásának biológiai gyökereit.

Megújulhat a szkizofrénia kezelése

Erre pedig nagy szükség volna, mert a szkizofrénia kezelése ötven éve, a dopamin nevű idegi ingerületátvivő anyag aktivitását csökkentő szerek felfedezése óta szinte semmit sem lépett előre. Kétségtelen, hogy a ma széles körben elfogadott teóriát, miszerint a betegség kialakulásában a dopamin-alapú jelátvitel kulcsszerepet játszik, alátámasztani látszik a GWAS eredménye: az azonosított genomi régiók egyike egy dopamin-receptort kódoló gént tartalmaz, és a ma használt gyógyszerek épp ennek a receptornak a gátlásával fejtik ki hatásukat.

Megújulhat a kezelés Forrás: Flickr/Joe Skinner Photography

Régi-új célpont

Korábban az agy egy további fontos serkentő ingerületátvivője, a glutamát is felmerült lehetséges terápiás célpontként, ám az ezt blokkoló gyógyszerek nem teljesítettek jól a klinikai kísérletekben. A mostani GWAS-tanulmány a glutamát-rendszerben részt vevő néhány gén érintettségét is felvetette.

A tanulmány szerzői szerint ez igazolja a glutamát szerepére irányuló korábbi sejtéseket, bár nem ad támpontot arra nézve, vajon milyen módon járul hozzá ez a vegyület a betegség kialakulásához. Elképzelhető, hogy a korábbi klinikai kísérletek azért vallottak kudarcot, mert az alkalmazott szerek a glutamát több receptora közül nem a szkizofrénia szempontjából relevánsat gátolták. A genetikai kapcsoltsági adatok segíthetnek megtalálni a betegséggel összefüggő glutamátreceptort, amely aztán újabb, és talán sikeresebb gyógyszerkísérletek tárgya lehet.

Akad még sok homályos pont

A GWAS-vizsgálat által sugalmazott eredmények értelmezése azonban nem mindig ennyire kézenfekvő. Horogra akadtak például az immunrendszerben szereplő, illetve korábban a dohányzással összefüggésbe hozott gének. Ám ezek az adatok nem feltétlenül jelentik azt, hogy a szkizofréniának köze volna az immunrendszerhez, és még kevésbé azt, hogy a dohányzás szkizofréniát okozna.

Az immunitáshoz kapcsolódó genomi területek sok száz gént ölelnek fel, s ezek között biztosan akad olyan, amelyik másfajta biológiai folyamatokban érintett. Azt is figyelembe kell venni továbbá, hogy egy-egy gén más más feladatot tölthet be a szervezet különböző pontjain. Az immunrendszerből ismert fehérjék némelyike például teljesen más és független funkciót tölt be az agyban.

Hasonlóan kell értelmezni a dohányzással való látszólagos összefüggést is: könnyen lehet például, hogy a dohányzással, a rászokásra való hajammal kapcsolatos gének némelyike a szkizofréniára is fogékonnyá tesz anélkül, hogy az egyik okozná a másikat.

Szkizofrén beteg önarcképe Forrás: Wikimedia Common/Craig Finn

Áttörést hozhat a tanulmány

A tanulmányból e pillanatban csak annyi teljesen világos, hogy a szkizofrénia, mint oly sok minden más is, igen összetett személyiségjegy. Ez a komplexitás azonban nem okvetlenül jelenti azt, hogy örökké sötétben kell majd tapogatóznunk. Más olyan komplex hátterű betegségek kezelésében, amelyekre szintén a környezeti és öröklött faktorok összefonódása jellemző – ilyen például a diabétesz vagy a Crohn-betegség –, a korábbi GWAS vizsgálatok áttörést hoztak. A szakértők abban bíznak, hogy ez a szkizofrénia esetében sem lesz másképp.