A daganat csak egy tünet – az okot kell kezelnünk

Évtizedekig szinte vakon kellett kezelnünk a daganatokat: csak a tüneteket láttuk, az okokat nem – állítja Dr. Peták István kutatóorvos, molekuláris farmakológus, aki a daganatkezelés molekuláris forradalmáról, az oki terápia lehetőségéről beszélt az Origónak.

„Képzeljük el, hogy behoznak egy eszméletlen beteget a baleseti sebészetre, és annyit tudunk róla, hogy leesett a tetőről. Ha nincs CT, de még röntgen se az osztályon, hogyan döntöm el mint orvos, mije törhetett el? – él képszerű hasonlattal Dr. Peták. – Kénytelen vagyok a statisztikához fordulni: az áll a könyvemben, hogy a tetőről leesetteknek leggyakrabban – mondjuk – a medencecsontja sérül. És elkezdem a medencecsontját műteni, mint a bolond, pedig lehet, hogy a karja van eltörve, vagy a koponyája. Majdhogynem így kényszerültek dolgozni hosszú évtizedekig az onkológusok. Ők azt éppenséggel tudták ugyan, hogy hol van a daganat, de hogy mitől nőtt oda, azt nem. A statisztikához kellett fordulniuk, hogy ha vastagbélrák, akkor így kezelem, ha meg tüdőrák, akkor úgy. Pedig ha lett volna olyan 'molekuláris röntgenjük', ami most már rendelkezésünkre áll, akkor minden daganatnál pontosan meg tudták volna mondani, mi az a hiba, ami a bajt okozza, és kezelhették volna a közvetlenül hibát ahelyett, hogy sokszor szinte vaktában próbálkoznak."

Molekuláris „röntgen"

A testet röntgensugarakkal átvilágítani és megtalálni a törött csont helyét – ez már régóta megoldott probléma. A daganatok keletkezésébe belelátnunk viszont azért tartott ilyen sokáig, mert

a hiba a molekulák szintjén, konkrétan a sejtjeink örökítőanyagában, a DNS-ben lappang, és az a szekvenálásnak nevezett molekuláris „röntgen", amely e hibák felismerésére alkalmas, csak az utóbbi években vált annyira nagy teljesítményűvé és költséghatékonnyá, hogy immár nemcsak a kutatásban, hanem a gyakorlati orvoslásban is alkalmazható.

Ráadásul az eredmények még ma, az újgenerációs szekvenálás – értsd: a DNS-adatok gyors és nagy kapacitású leolvasása – korában sem olyan könnyen értelmezhetők, mint egy csonttörésről készült röntgenfelvétel.

„Igaz, ma már a daganatkeletkezésben potenciálisan szerepet játszó mind a 600 gént meg tudjuk szekvenálni ésszerű költségen. De az onkológiában ez a 600 csont 4 és fél millió helyen törhet el – folytatja a metaforát Dr. Peták, – és a látszólagos 'törések' jó részének semmi köze a daganathoz: ártalmatlan mellékleletek csupán. Hiába találom meg az összes génhibát, még mindig marad a kérdés, hogy melyik az, amelyik a daganatot okozza." A helyzet csak tovább bonyolódik – teszi hozzá –, ha nem csak a daganatokban ismerten szerepet játszó géneket, hanem valamennyi átíródó gént – szakszóval: a teljes exomot – leolvassák, hiszen ilyenkor akár 160 ezer genetikai eltérést is találhatnak a „szabvány" emberi génállományhoz képest. Azonban a szabvány csak absztrakció: valójában egyikünk sem szabvány, hiszen mindannyian különbözőek vagyunk, így a talált eltérések túlnyomó többsége nem áll összefüggésben a daganatos betegséggel, csupán egyediségünk mutatója.

A Kalkulátor

Mindebből látható, hogy a tű meglelése a szénakazalban, vagyis a daganat kialakulásáért ténylegesen felelős genetikai hiba azonosítása óriási kihívás. Dr. Peták és az Oncompass Medicine molekuláris diagnosztikai vállalkozás sok más munkatársa ezzel a kihívással szembenézve olyan informatikai megoldást fejlesztenek, amely az onkológiai kutatás mindenkori legfrissebb eredményeinek figyelembe vételével rámutat a sok közül arra az egy vagy néhány génhibára, amely a legnagyobb valószínűséggel az adott daganat növekedésének motorjaként működik.

A Kalkulátor – ahogy az Oncompass emberei maguk között nevezik – nem más, mint egy komplex számítógépes algoritmus, amely a világhálót böngészve folyamatosan gyűjti a daganatokozó mutációkról felhalmozódó ismereteket, és valamennyi eddig leírt „bűnös" mutációhoz „priuszt" rendel hozzá.

Ha valakinek a daganatában olyan mutációt találnak, amely már „büntetett előéletű", azt a Kalkulátor nagyobb valószínűségi súllyal tekinti bűnösnek.

„Olyan ez tényleg, mint amikor a rendőrség egy új bűncselekményben megindítja a nyomozást – fűzi tovább az újabb hasonlatot Dr. Peták. – Ha egy bankból azt jelentik, hogy bankrablók felrobbantották a széf zárját és úgy jutottak a pénzhez, a nyomozók legelőször is azokat a büntetett előéletűeket veszik elő, akiket korábban széfrobbantásért füleltek le. Ha nekik mind jó alibijük van, akkor jönnek azok, akik széfet törtek ugyan fel, de nem robbantással, hanem feszítővassal – és így tovább. A Kalkulátor is hasonló módon szűkíti a kört a feltételezett daganatokozó mutáció körül. Ha valakinek vastagbélrákja van, a gyanú először nyilván azokra a génhibákra terelődik, amelyeket vastagbélrákban már korábban oki szerepűnek találtak. Ha ilyen génhiba az adott daganatban nincs, akkor következnek azok a génhibák, amelyeket vastagbélrákban ugyan nem, de – tegyük fel – prosztatarákban bűnösként ismernek. Előbb-utóbb néhány gyanúsított génmutációra korlátozódik az eredetileg sok száz tételes lista."

Célzott gyógyszeres terápia

A tumornövekedést hajtó (ún. driver) mutációk megtalálása azért olyan fontos, mert ezek a génhibák jelölik ki a daganat Achilles-sarkát, ahol a tumorsejtek célzott gyógyszeres terápiával a leghatékonyabban támadhatók. A Kalkulátor a megfelelő kezelés megtalálásában is segíti az orvos döntését: szintén a legfrissebb irodalmi adatok alapján hozzárendeli a megtalált mutáció(k)hoz azokat a gyógyszerhatóanyagokat, amelyek az adott génhiba esetében korábban hatékonynak bizonyultak, vagy az ismeretek alapján hatás remélhető tőlük.

A találatszűkítést a hatóanyagokkal is hasonló módon végzi az algoritmus, mint a gyanúsított génhibák azonosításakor. Végigkutatja az irodalmi adatokat, hogy vajon ugyanezen génhibákkal, ugyanebben a daganattípusban kezeltek-e már valakit eredményesen, és ha igen, az ott alkalmazott hatóanyaghoz magas pontszámot rendel.

Ha ilyen adatot nem talál, folytatja a keresést, hogy ugyanezzel a génhibával, de más daganattípusban bizonyították-e már valamilyen hatóanyag sikerét; ha ilyen sincs, továbbmegy azokra a hatóanyagokra, amelyek nem pont ugyanerre a génmutációra, de ugyanazon gén más hibáira nézve voltak hatékonyak, és így tovább. A végeredmény újfent egy rangsor, első helyein olyan gyógyszerhatóanyagokkal, amelyektől az adott daganatban – nem csupán az adott daganattípusban, de konkrétan az adott beteg daganatában – a legnagyobb eséllyel várható terápiás siker. A végigböngészett hatóanyagok listája nem korlátozódik a már elfogadott és törzskönyvezett gyógyszerekre, hanem magában foglalja az összes olyan vegyületet is, amellyel jelenleg valahol a világban – Svájctól az Egyesült Államokon át Japánig, vagy éppenséggel Magyarországon – klinikai vizsgálat folyik.

Oki daganatkezelés

„A jövő az oki daganatkezelésé: azé az onkológiáé, ahol minden egyes beteg esetében megállapítjuk a daganat növekedéséhez vezető génhibát, és a gyógyszeres kezeléssel célzottan megtámadjuk – vallja Dr. Peták. – Ez a jövő idén kezdődött el igazán, hiszen júniusban az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság, az ASCO konferenciáján bejelentették, hogy a történelemben első alkalommal az USA gyógyszerhatósága, az FDA molekuláris diagnózis alapján törzskönyvezett egy daganatellenes gyógyszerhatóanyagot."

„Az FDA döntése forradalmi jelentőségű a célzott daganatterápia szempontjából – folytatja a szakember. – Hagyományosan az onkológiai gyógyszerek törzskönyvezése adott daganattípusra – mondjuk kissejtes tüdőrákra vagy vastagbél-adenokarcinómára – történt, rendszerint a szövettani jellemzők és a klinikai stádium figyelembe vételével. Az utóbbi években egyre gyakoribbá vált, hogy a gyógyszerek adhatóságát mindezeken felül valamilyen molekuláris jellemzőhöz – például egy adott mutáció meglétéhez vagy egy meghatározott fehérje túltermeléséhez – kötötték.

Ám ez az első eset, hogy a hatóság egy gyógyszer – a pembrolizumab nevű, tumorellenes immunválaszt serkentő ellenanyag – adhatóságát tisztán egy molekuláris jellemzőhöz, nevezetesen a daganat genetikai instabilitásához kötötte, a daganat kialakulási helyétől és szövettani típusától függetlenül.

Régen elképzelhetetlen volt, hogy egy orvos előírásosan kezeljen – teszem azt – egy heredaganatot olyan gyógyszerrel, amit korábban heredaganaton nem próbált ki soha senki. Most viszont ha besétál egy beteg egy olyan heredaganattal, amely mutatja a törzskönyvi leírásban szereplő molekuláris jellemzőket, az onkológus minden további nélkül adhatja neki a pembrolizumabot akkor is, ha ő lesz az első hererákos beteg a világon, akit ezzel a szerrel kezelnek."

Dr. Peták hozzátette: a pembrolizumab-kezelés feltételeként megszabott molekuláris vizsgálat az Oncompass Medicine-nél több mint egy éve elérhető, nagyjából egy elegáns kétszemélyes vacsora áráért, így a legmodernebb immunterápia hatásának előnyeiből a hozzájuk forduló betegek is részesülhetnek. A kezelés, amelyhez eddig csak klinikai vizsgálatok résztvevőjeként lehetett hozzájutni, az Egyesült Államokban már szabadon hozzáférhető, és várhatólag az európai gyógyszerfelügyelet is rövid időn belül magáévá teszi az új szabályozást.

A célzott daganatkezelés prófétája

„A júniusi ASCO-konferencián, amelyen nekem is volt szerencsém részt venni, a meghívott díszvendég és az ASCO Science Award idei díjazottja az a

Brian Drucker volt, akit bízvást tekinthetünk a molekulárisan célzott daganatkezelés prófétájának

– zárja a beszélgetést egy felemelő történettel Dr. Peták. – Ő volt az, aki az 1990-es évek végén legendásan nagy harcot folytatott azért, hogy egy eredetileg gyulladásgátlónak fejlesztett hatóanyagot daganatellenes gyógyszerként alkalmazhasson. Úgy érvelt: ha – amint az már akkor is ismert volt – a leukémiák egy csoportjának ugyanaz az Abl nevű gyulladáskeltő fehérje a hajtómotorja, amit a hatóanyaggal eredetileg gátolni kívántak, akkor a gyulladáscsökkentő szernek az Abl-génhibás leukémiákban is működnie kell. Érvelését pontosan arra a gondolatra alapozta, hogy a tünet helyett – lehet az gyulladás vagy daganat – a valódi kiváltó okot, a molekuláris szintű hibát kell célba vennünk. Érvelését a legtöbb orvos és tudós lesöpörte az asztalról, mondván: egy daganat sokkal bonyolultabb dolog annál, semhogy egy egyetlen célpontra ható gyógyszer elpusztíthassa."

„Én akkoriban a Semmelweis Egyetem II. számú Gyermekklinikáján dolgoztam, ahol minden nap szembesültünk azzal, hogy nem csak a felnőtt krónikus leukémiás betegeket, hanem hogy az Abl-génhibás leukémiás gyerekeket is sorra elveszítjük. A génhibát a daganatukban ki tudtuk mutatni, de ez csak arra volt elegendő, hogy tudjuk, semmilyen akkor használatos gyógyszerrel nem tudtuk őket meggyógyítani. Az Abl-génhibás (szakszóval: Bcr-Abl génátrendeződést mutató) akut limfoid leukémiás gyerekek várható túlélése akkoriban pár hónap volt. Csak annyit mondok:

előadásának legmegindítóbb diáin Drucker azokkal a betegekkel volt lefényképezve, akiket hosszú harc után végre megkezelhetett az Abl-gátlószerrel. Az első klinikai vizsgálat 2000-ben zajlott; az akkori betegek a célzott kezelésnek köszönhetően már most 17 évvel túlélték a korábban átlagosan várható élettartamot. ."

„Abban a megtiszteltetésben volt részem, hogy beszélhettem Drucker professzorral, akivel egyetértettünk abban: a harcot tovább kell folytatni addig, amíg mind a 600 daganatokozó gén hibájára találunk oki terápiát" – mondta végül Peták doktor, aki az Oncompass Medicine alapító kutatási igazgatójaként, a Kalkulátor szellemi atyjaként munkálkodik e fogadalom mielőbbi beváltásán.