A neutrofilek akadályozzák a hatóság munkáját

Az immunrendszer egyes sejtjei ahelyett, hogy maguk is pusztítanák a daganatot, segítenek a tüdőráknak elrejtőzni a többi immunsejt elől.

A tüdőrák az egyre hatékonyabb kezelések ellenére a fejlett világ országaiban még mindig a vezető daganatos halálokok között szerepel.

Az egyik legígéretesebb modern kezelési irányvonal az immunterápia, amely a beteg saját immunrendszerének támadó arzenálját fordítja a daganat ellen.

Az elmúlt húsz év tapasztalatai alapján az immunterápia sikerének elsődleges jósló tényezője az, hogy az immunsejtek mennyire képesek a daganat belsejébe hatolni. Az immunsejtek daganatsejtek közé történő beszűrődése – szakszóval infiltrációja – előrejelzi a beteg életkilátásait; a nagy fokú infiltráció jobb esélyt jelent a daganat legyőzésére.

A neutrifilek segítenek a tüdőráknak kijátszani az immunrendszert Forrás: Thinkstock

A tüdőrák kivédi a támadást

A probléma az, hogy a tüdőrák alkalmazkodik a támadáshoz, sőt, megtalálja a módját, miként kerülheti el azt. A ráksejtek védekezésének egyik ismert eszköze a PDL1 (Programmed Death Ligand 1, „programozott halál-ligandum 1") nevű fehérje, amelyet a sejtek a felszínükön hordoznak. Amikor egy támadó immunsejt – például a sejtölésre képes nyiroksejt, a T-limfocita – kapcsolatba lép a daganatsejttel, a daganatsejt felszínén lévő PDL-1 összekapcsolódik a T-sejt által hordozott PD-1 (Programmed cell Death protein 1, „programozott sejthalál-fehérje 1") nevű receptorral, és ez a kölcsönhatás mintegy lefegyverzi és ártalmatlanítja a nyiroksejtet.

Az immunterápia ezért gyakran a nyiroksejtek PD-1 receptorának blokkolására összpontosít, hogy ezzel kivegye a ráksejtek kezéből az ellentámadás fegyverét: ha a PD-1 receptor nem hozható működésbe, a daganat hiába dugja a PDL1-et a T-sejtek orra alá, azok rezzenéstelenül végrehajtják sejtölő programjukat.

Ez a stratégia azonban csak akkor működik, ha a T-sejtek nagy számban behatolnak a tumorba, különben nincs, aki öljön; így az immunterápia sikere azon áll vagy bukik, hogy a T-sejtek mennyire képesek infiltrálni a daganatot.

Árulók akadályozzák a védekezést

Úgy tűnik, hogy az immunrendszeren belül akadnak olyan belső ellenségek, amelyek akadályozzák a T-nyiroksejtek elhárító munkáját. Etienne Meylan, a svájci École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) laborvezetője kutatócsoportjával együtt a tüdőrák egér-modelljében tanulmányozta a daganatban fellelhető immunsejtek összetételét, amikor rájött, hogy

a neutrofil granulociták – normálisan a fertőzések elleni első védelmi vonalban bevetett, de az allergiás reakciókban és az asztmában is részt vevő falósejtek – inkább elősegítik, mint akadályozzák a daganat növekedését.

A kutatók az ún. depléció módszerét alkalmazták a neutrofilek szerepének tisztázására: szándékosan csökkentették az egerekben ezen immunsejtek mennyiségét, hogy a távollétükben fellépő változásokból következtessenek eredeti szerepükre.

Számukra is meglepő módon a neutrofilek kiiktatása a tüdőrák immunsejt-profiljának gyökeres átalakulását eredményezte, méghozzá úgy, hogy az addig ott mérsékelten képviseltetett T-sejtek szabályszerűen elözönlötték a daganatot, ami számottevően fokozta a PD-1-gátló immunterápia eredményességét. Ebből a tudósok arra következtettek, hogy a depléciós beavatkozási híján a tumorban nagy számban jelen levő neutrofil granulociták valójában kollaborálnak a daganattal, hiszen segítenek neki elrejtőzni a T-sejtek elől, s ezáltal gátját képezik az immunterápia sikerének.

Nem lehet kiiktatni a neutrofileket

„Mivel a neutrofilek nélkülözhetetlenek a kórokozók elleni védekezésünkben, a depléciójuk az emberi gyógyászatban nem alkalmazható – sietett tisztázni Meylan.

Ehelyett erőfeszítéseinket arra kell összpontosítanunk, hogy megértsük, miként segítik elő a neutrofilek a daganat növekedését. Ezzel a tudással felvértezve már megpróbálhatnánk olyan gyógyszereket találni, amelyek a neutrofileknek kimondottan ezt a tumor-támogató funkcióját támadják."

Az eredményekből az is kiderült, hogy a daganatban letelepedő neutrofil granulociták megváltoztatják a tumor ereinek működését. A változás hatására a daganat oxigénellátása romlik, amire a daganatsejtek a Snail nevű fehérje termelésével válaszolnak. Ez azért lényeges, mert a Snail fehérjéről régóta ismeretes, hogy fokozza a daganatok gyógyszerekkel szembeni ellenállását, valamint elősegíti az áttétképzést és a tumorok műtét utáni kiújulását.

Illusztráció Forrás: Science Photo Library/Tek Image

A kutatók egy pozitív visszacsatolási körre is felfigyeltek: a Snail termelődése – ami közvetetten a neutrofilek tevékenységének eredménye – előidézi a Cxcl2 nevű fehérje fokozott elválasztását, ami viszont tovább serkenti a neutrofilek bevándorlását a daganatba. Ez olyan ördögi kört teremt, amelyben a daganatot egyre és egyre több neutrofil szállja meg, így a daganatölő T-sejteknek drasztikusan romlanak az esélyeik a sikeres beavatkozásra.

Összességében a neutrofilek, amelyek egyébként immunrendszerünk rettenthetetlen harcosaiként megvédenek bennünket a fertőzésektől, a tüdőrák speciális közegében kedvezőtlen hatásúak, mert elősegítik a betegség előrehaladását és akadályozzák az immunterápia működését.

„Az immunterápia olyan új kezelési opciót jelent, amely jelentős klinikai sikereket tudhat magáénak e pusztító betegség gyógyításában. Azonban a tüdőrákos betegek kétharmadában az immunterápia kudarcot vall – emelte ki Meylan. – Úgy gondoljuk, hogy a munkánk egy lehetséges magyarázatot kínál erre. Ha megtaláljuk a módját, hogy megszakítsuk a neutrofilek és a tumorsejtek párbeszédének öngerjesztő körét, lelassíthatjuk a daganat növekedését, és növelhetjük az immunterápiára kedvezően válaszoló betegek arányát."