A colitis ulcerosa (CU) a vastagbél súlyos idült megbetegedése, amelyre valódi gyógymód nincs, és kialakulásának oka is bizonytalan. A kór Magyarországon legalább tízezer, az USA-ban pedig csaknem egymillió embert érint,
és mivel a betegség eredete tisztázatlan, sok biztatót eddig nem tudtak mondani a reményvesztett
pácienseknek az orvosok. Most a Stanford Egyetem orvosi karának kutatói azzal az eredménnyel jelentkeztek, hogy a CU hátterében egy jótékony mikrobacsalád elvesztése állhat.
E baktériumok anyagcseretermékei a kutatók szerint elengedhetetlenek a bél épségének megőrzéséhez,
és hiányukban nagyobb valószínűséggel alakul ki az idült gyulladásos állapot.
„Ez a tanulmány közelebb vitt minket a betegség okainak megértéséhez – nyilatkozta a Stanfordon tanító Aida Habtezion gasztroenterológus-hepatológus, a Cell Host & Microbe folyóiratban megjelent tanulmány rangidős szerzője.
– Reméljük továbbá, hogy megmutatja az utat a kezelés felé is egy olyan természetesen létrehozott anyagcseretermékkel, amely az egészséges bélben bőségesen megtalálható."
A kutatók két betegcsoportot hasonlítottak össze, akik ugyanazon a korrekciós műtéten estek át: CU-sokat, illetve egy ritka nem-gyulladásos bélbetegségben szenvedőket.
A betegek belében élő mikroorganizmusok elemzésekor feltűnt, hogy a CU-sokból a baktériumok egy jól körülírt családja hiányzik. Ugyanezen páciensek belében nem voltak megtalálhatók a hiányzó baktériumok által előállított gyulladásgátló anyagok sem.
A felfedezés felveti annak lehetőségét, hogy a szóban forgó anyagcseretermékek pótlásával, illetve hosszabb távon
az őket előállító baktériumok helyreállításával orvosolható lenne a betegeket kínzó krónikus gyulladás.
Habtezion szerint a kezelés talán hatékony lehet egy másik hasonló idült bélgyulladás, a Crohn-betegség ellen is.
Az ún. másodlagos epesavak közé tartozó bakteriális anyagcseretermékek gyógyászati hatékonyságának ellenőrzésére
már el is indítottak egy klinikai vizsgálatot a Stanford Egyetemen,
melynek irányítói Habtezion, illetve a cikk egyik vezető szerzője, Sidhartha Sinha gasztroenterológus-hepatológus.
A colitis ulcerosa olyan gyulladásos állapot, melyben az immunrendszer a vastagbél és/vagy a végbél nyálkahártyájával szemben indít támadást. A betegek gyakran panaszkodnak súlyos vérzésekről, hasmenésről és fogyásról,
és amikor a bélfal végképp elvékonyodik és átszakad, életveszélyes vérmérgezés is kialakulhat.
A betegségre pillanatnyilag semmilyen oki gyógymódot nem ismer az orvostudomány. Az immunrendszert elnyomó gyógyszerek kordában tartják ugyan a gyulladást, de egyúttal hajlamosítanak a fertőzésekre és a daganatos betegségekre.
Ráadásul ezek a gyógyszerek sem használnak minden betegnek, és még akik elsőre jól reagálnak, idővel azoknál is elmaradhat a hatás. Átlagban minden ötödik betegnek odáig fajul az állapota,
hogy a vastagbél és végbél teljes sebészi eltávolítása marad az egyetlen lehetőség.
A radikális műtét során a vékonybél utolsó szakaszát alakítják át úgy, hogy egyfajta pót-végbélként szolgáljon. Az ilyen műtéten átesett betegek viszonylag normális életet élhetnek, de nagyjából a felüknél az eredeti gyulladásos betegség visszatér, és megtámadja a pót-végbelet is.
A mostani tanulmány egy érdekes megfigyeléssel kezdődött. „A familiáris adenomatózus polipózis (FAP) nevű ritka örökletes betegségben szenvedőknél nagyon magas a vastagbélrák kialakulásának kockázata – ismertette Habtezion.
"Ennek megelőzésére pontosan ugyanazon a fajta műtéten esnek át, mint a kezelésre nem reagáló CU-s betegek." A FAP miatt műtött betegeknél viszont lényegében soha nem alakul ki a pót-végbél gyulladása, amely a műtött CU-sok mintegy felére jellemző.
A Stanford kutatói ennek a szembetűnő eltérésnek szerettek volna utánajárni. Már a kutatás első fázisában, hét FAP-os és 17 CU-s műtött beteg összehasonlításakor szembeötlött a másodlagos epesavak mennyiségének eltérése a két csoport között.
A kutatók a betegek székletmintáiban határozták meg a különböző anyagcseretermékek, köztük a másodlagos epesavak szintjét.
Az elsődleges epesavakat a máj termeli, és az epehólyagból átmeneti tárolás után ürülnek a bélcsatornába,
ahol elősegítik a zsírok oldatba vitelét. A vastagbélben élő baktériumok aztán különböző enzimreakciók útján másodlagos epesavakká alakítják őket. Korábbi vizsgálatokban is észrevették, hogy az UC-s és Crohn-betegségben szenvedő páciensek belében drasztikusan csökken a másodlagos epesavak szintje,
de a jelenség okának nem eredtek a nyomába.
A Crohn-betegséget az UC-hez hasonlóan a bél idült, szövetpusztító gyulladása jellemzi, amely azonban ebben az esetben a vékony- és a vastagbélben egyaránt kialakulhat.
A tanulmány szintén egyértelműen kimutatta, hogy a két fő másodlagos epesav, a deoxikólsav és a litokólsav mennyisége a műtött UC-s betegek székletében jóval alacsonyabb, mint az ugyanolyan műtéten átesett FAP-s betegekében.
Nyilvánvaló volt, hogy a különbséget nem a műtéti eljárás okozta.
Ezúttal azonban a kutatók nem elégedtek meg ennyivel, és a széklet baktériumösszetételét is jellemezték. Ekkor derült fény arra, hogy az UC-s betegek belében jelentősen lecsökkent a mikrobiális életközösség sokfélesége.
Konkrétan a Ruminococcaceae családba tartozó baktériumfajok voltak erősen alulreprezentáltak az UC-s betegekben a FAP-osokhoz képest.
A bélbaktérium-közösség genomi elemzése megerősítette, hogy az elsődleges epesavakat másodlagossá alakító enzimek génjei hasonló alulreprezentációt mutatnak az UC-sekben. A Ruminococcaceae fajokon kívül alig akad más bélbaktérium, amely ilyen géneket hordoz.
Minden egészséges ember belében ott élnek a Ruminococcaceae baktériumok"
– hangsúlyozta Habtezion. – A műtött UC-s betegekben viszont e baktériumcsalád tagjai jelentősen megfogyatkoztak." Ha elsődleges epesavakat a FAP-os betegek székletmintáival reagáltattak, az azokban élő baktériumok hatékonyan elvégezték az epesavak másodlagossá alakítását. Az UC-s betegek székletmintáinál viszont ez nem működött.
A kutatók a bélgyulladás három különböző kísérletes egérmodelljében is igazolták, hogy a hiányzó deoxikólsav és a litokólsav pótlása csökkentette a bélfalat támadó gyulladásos sejtek számát, illetve a gyulladásos hírvivő fehérjék és jelmolekulák szintjét.
Az epesavpótlás a bélgyulladás klasszikus tüneteit, a súlyvesztést és a vastagbél patológiás elváltozásait is mérsékelte.
Habtezion megerősítette:
ezek a modellek nemcsak az UC-re, de általában a gyulladásos bélbetegségekre nézve – tehát a Crohn-betegségre nézve is – reprezentatívak.
Az egyetemen zajló 2-es fázisú klinikai vizsgálat keretében Habtezion, Sinha és munkatársaik a szájon át bevehető urzodeoxikólsav gyulladáscsökkentő hatását vizsgálják 18 és 70 év közötti műtött UC-s betegeken.
Az urzodeoxikólsav egyike a természetesen előforduló másodlagos epesavaknak, és nagy előnye, hogy az USA gyógyszerhatósága már engedélyezte más betegségek – az epeutakat megtámadó ritka primer epeszklerózis, illetve az epekövesség – kezelésére.