Nem várt helyről érkezhetnek az új rákellenes gyógyszerek

Ráksejt és T-sejt illusztrációja

A monoaminoxidáz-gátlók családjába tartozó, széles körben használt antidepresszánsok daganatellenes hatással is bírnak azáltal, hogy serkentik a tumorellenes immunválaszt. Egérkísérletekben biztató eredmények születtek.

A monoaminoxidáz-gátlók a gyakran felírt depresszióellenes szerek közé tartoznak, amelyek az agy „boldogsághormonjának", a szerotoninnak a lebomlását késleltetve növelik annak mennyiségét. A MAOI-ként közismert szerekről a University of California, Los Angeles (UCLA) kutatóinak legújabb tanulmánya most azt állítja, hogy egy, az eredetitől teljesen független gyógyhatással is bírnak:

segítenek az immunrendszernek a daganatok megtámadásában és legyőzésében.

Eredményeiket két külön publikációban részletezik; az egyiket a Science Immunology, a másikat a nemkülönben rangos Nature Communications közli.

„Eddig egyetlen munka sem talált kapcsolatot a MAOI-k és az immunrendszer daganatellenes fellépése között – hangsúlyozta Lili Yang, a tanulmány rangidős szerzője és a UCLA-n működő Eli and Edythe Broad Regeneratív Orvostani és Őssejtkutató Központjának munkatársa. –

A dolog attól különösen izgalmas, hogy ez egy nagyon alaposan tanulmányozott és biztonságos gyógyszercsalád, ezért a rákkal szembeni 'újrahasznosításuk' messze nem olyan nehéz, mintha teljesen új szert fejlesztenénk."

Ráksejt és T-sejt illusztrációja Forrás: AFP

Az immunrendszer és az idegrendszer "párbeszéde"

Az utóbbi években sokat bővült a tudásunk arról, miként találja meg és pusztítja el az immunrendszer természetes módon a daganatsejteket, és hogy a daganatok mégis hogyan bújnak ki ez alól az ellenőrzés alól. Ezek az ismeretek újfajta rák-immunterápiák kifejlesztését tették lehetővé;

olyanokét, amelyek az immunrendszer tumorellenes aktivitásának felerősítésével segítenek a rák elleni harcban.

A még újabb daganat-immunterápiák kidolgozása céljából Yang és munkatársai egerek melanóma-daganataiból származó immunsejteket hasonlítottak össze tumormentes egerek immunsejtjeivel. A daganatokba bevándorló immunsejtekre a monoamin-oxidáz A (MAOA) nevű gén jelentősen fokozott aktivitása volt jellemző. A MAOA génnek megfelelő fehérje, a MAO-A enzim felelős a szerotonin lebontásáért, ezért a MAOI gyógyszerek ezt az enzimet veszik célkeresztbe, hogy ezáltal növeljék a szerotoninszintet.

A kutatók régóta feltételezik, hogy az idegrendszer és az immunrendszer valamiféle párbeszédben áll egymással, és a két rendszer hasonlóságait is előszeretettel hangsúlyozzák

– magyarázza Yang, aki egyben a UCLA mikrobiológia, immunológia és molekuláris genetika tanára, valamint az UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center tagja. – Ezért izgalmas volt rábukkanni, hogy a MAOA ennyire aktív ezekben a daganatot beszűrő immunsejtekben."

A tudósok a következő lépésben olyan mutáns egereket tanulmányoztak, amelyeknek hiányzik az immunsejtjeiből a MAO-A enzim, és megállapították, hogy ezeknek az egereknek az immunrendszere jobban kordában tartotta a melanóma és a vastagbéldaganat növekedését. Megfigyelték továbbá, hogy a normális egerek is hatékonyabban léptek fel e daganatokkal szemben, ha MAOI-kkal kezelték őket.

A MAO-A és az immunrendszer közötti kapcsolatot firtatva a kutatók felismerték, hogy a T-sejtek – azok az immunsejtek, amelyek a daganatok elpusztítandóként kijelöléséért és megöléséért felelősek – a daganatsejtekhez való kapcsolódáskor MAO-A-t kezdenek termelni, ami csökkenti a daganatölő képességüket.

Ezzel a felfedezéssel a MAO-A felkerült az immunellenőrzési pontok (immune checkpoints) néven ismert „fékek és ellensúlyok" egyre hosszabbodó listájára.

Az immunellenőrzési pontok olyan molekulák, amelyek az egészséges immunválasz során meggátolják a T-sejteket abban, hogy túlreagáljanak, vagy a szervezet egészséges szöveteit is megtámadják. A daganatokról immár köztudott, hogy kihasználják a T-sejtek e természetesen adott kontrollpontjait a támadás elkerülése céljából.

A Science Immunology folyóiratban megjelent cikk fő üzenete tehát az, hogy

a MAOI-k a MAO-A funkciójának gátlása révén átsegítik a T-sejteket az immunellenőrzési ponton, ezzel alkalmasabbá téve őket a daganat elleni küzdelemre.

Egy másik hatásra is fény derült

A MAOI-knak azonban azonosították egy másik szerepét is az immunrendszerben. A daganat által „gonoszra" átprogramozott falósejtek, az ún. tumorasszociált makrofágok gyakran támogatják a daganat növekedését azzal, hogy lefegyverzik, hatékony támadásra képtelenné teszik a daganatellenes immunsejteket, köztük az említett T-sejteket. Ha egy tumorban sok van az efféle immunszuppresszív hatású falósejtekből, az rosszabb prognózist jelenthet bizonyos daganattípusokban.

A kutatók feltárták, hogy a MAOI gyógyszerek ezeket az immunelnyomó tumorasszociált falósejteket is blokkolják, s ezzel áttörnek egy fontos védelmi vonalat, amelyet a daganatok az immunrendszerrel szemben létesítenek.

Erről a hatásról a Nature Communications folyóiratban publikált közlemény számol be. „A jelek szerint a MAOI-k egyfelől közvetlenül segítik a T-sejteket a munkájuk elvégzésében, másfelől megakadályozzák a tumorasszociált makrofágokat abban, hogy elnyomják a T-sejtek működését" – fejtette ki Yang.

A kutatónő arra számít, hogy a MAOI-k remekül fognak tudni együttműködni a daganat-immunterápiák egy másik válfajával, az immunellenőrzőpont-blokkoló gyógyszerekkel. Ezek a szerek az immunsejtek felszínén lévő ellenőrzőpont-molekulákat veszik célba, hogy felrázzák a daganat által lebénított T-sejteket.

A MAOI-k a sejt belsejében lévő és a többi ellenőrzőpont-molekulától eltérően működő MAO-A enzimet gátolják, ezért a kétféle terápia jól kiegészítheti egymást.

A MAOI gyógyszerek remekül fognak tudni együttműködni a daganat-immunterápiák más válfajaival Forrás: AFP

Nagy valószínűséggel embereknél is működni fog

Egereken végzett vizsgálatok igazolták, hogy a három törzskönyvezett MAOI – a fenelzin, a klorgilin és a mokolobemid – mindegyike, akár egyedül, akár a PD-1-blokkolókként ismert immunellenőrzésipont-gátlószerekkel együtt adva megállította vagy lelassította a vastagbélrák és a melanóma növekedését.

Bár a MAOI-kat embereken még nem tesztelték daganatgyógyászati szempontból, a kutatók melanómában, illetve vastagbél-, tüdő-, méhnyak- és hasnyálmirigyrákban szenvedő emberek klinikai adatait elemezték, és arra az eredményre jutottak, hogy a magasabb MAOA génexpressziós szinttel rendelkező tumoros pácienseknek rövidebb volt az átlagos túlélési idejük.

Laboratóriumi egér Forrás: dpa Picture-Alliance/AFP/Friso Gentsch

Ennek az alapján joggal remélhető, hogy a MAO-A enzim gátlása a MAOI szerekkel eredményes stratégia lehet a daganatos betegségek széles skáláján.

Yang és kollégái már tervezik azokat a kísérleteket, amelyekben azt vizsgálják majd, hogy a MAOI-k képesek-e serkenteni az emberi immunsejtek válaszát különböző daganattípusokra.

Yang hozzátette: az is lehet előny, hogy a MAOI-k a daganatos betegekben egyszerre hathatnak a rákos sejtekre és az agyra, hiszen a körükben négyszer gyakoribb a depresszió, mint az átlagos populációban. „Arra számítunk, hogy a MAOI-k daganatterápiás céllal történő 'újrahasznosítása' kettős hasznot hajt majd, mert antidepresszánsként és antitumor ágensként egyszerre fognak működni."