Drámai új felfedezés a gyermekkori cukorbetegségről

Már csecsemőkorukban az 1-es típusú diabétesz ritka formájával diagnosztizálták azt a testvérpárt, akiknek a genetikai elemzése egy eddig ismeretlen betegségokozó mutációt derített fel. A felfedezés újfajta kezelések felé nyithatja meg az utat.

Az 1-es típusú vagy autoimmun diabétesz élethosszig tartó betegség, melyben a páciens hibásan működő immunsejtjei elpusztítják a hasnyálmirigy inzulintermelő sejtjeit. Az autoimmun cukorbetegséggel élőknek egész életük során folyamatosan ellenőrizniük kell a vércukorszintjüket, és inzulint kell adagolniuk maguknak, hogy megelőzzék a vércukorszint tartós megemelkedését és az azzal járó súlyos komplikációkat.

Hasnyálmirigy (iilusztráció)
Fotó: Science Photo Library via AFP / Science Photo Library via AFP/SEBASTIAN KAULITZKI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Ritka a nagyon korai életkorban jelentkező autoimmun diabétesz

A nagyon korai életkorban jelentkező autoimmun diabétesz ritkaság, és rendszerint valamilyen ismert genetikai okra vezethető vissza. Előadódnak azonban a korai diabétesz olyan esetei, amelyek hátterében egyik ismert betegségokozó genetikai változatot sem tudják azonosítani. Tudott dolog továbbá, hogy az immunellenőrzőpont-gátlószereknek nevezett daganat-immunterápiás gyógyszerek a velük kezelt daganatos betegek egy részében autoimmun diabéteszt idéznek elő. 

A most újonnan felderített mutáció ugyanazt az immunkommunikációs útvonalat érinti, amelyet az immunellenőrzőpont-gátlószerek befolyásolnak.

 Eddig azt sem értettük, hogy miért pont ez a fajta immunterápia vált ki autoimmun diabéteszt. Az mindenesetre tény, hogy mind a genetikus okra visszavezethető, mind az immunterápia kiváltotta 1-es típusú diabétesz élethosszig tartó inzulinpótló kezelést igényel, és jelenleg nincs rájuk gyógymód. 

A Journal of Experimental Medicine szakfolyóiratban frissen közölt kutatás egy olyan testvérpár tanulmányozásával vette kezdetét, akiket már pár hetes korukban az autoimmun diabétesz egy ritka örökletes formájával diagnosztizáltak. Az Exeteri Egyetem ingyenes genetikai tesztelést kínál a világon bárhol született, diabétesszel diagnosztizált kisbabák számára, akik még nem érték el a kilenc hónapos életkort. A babák nagy része e szolgáltatás révén biztos genetikai diagnózishoz jut, és nagyjából a felüknél ez az ismeret a kezelésre nézve is következményekkel bír. 

Eddig ismeretlen mutáció áll a korai diabétesz hátterében

Amikor a kutatók először megvizsgálták a szóban forgó két testvér genomját, egyetlen ismert betegségokozó génváltozatra sem akadtak. Az exeteri csapat ezért teljesgenom-szekvenálást végzett a babáknál, hogy felkutassák az autoimmun diabétesz eddig azonosítatlan lehetséges okát. A szekvenálás eredményeképp a PD-L1 fehérje génjében azonosítottak egy mutációt, amely mindkét testvérben jelen volt, ezért gyanítani kezdték, hogy ez állhat a nagyon korán kialakult autoimmun diabétesz hátterében. 

„A PD-L1-et különösen alaposan tanulmányozták állatmodellekben, mert kiemelten fontos szerepet játszik az immunsejtek működésének lefékezésében

 – magyarázza Matthew Johnson, az Exeteri Egyetem munkatársa és a tanulmány egyik szerzője. – Ez a fehérje egyfajta stop-jelzést küld az immunrendszer sejtjeinek, ezért a daganat-immunterápia egyik célpontja. Ugyanakkor tudomásunk szerint eddig senki sem talált olyan embert, aki betegségokozó mutációt hordozott volna a PD-L1 génjében. Tűvé tettük az egész bolygót, végigböngésztük az összes általunk ismert nagyléptékű adatbázist, de egyetlen másik családot sem találtunk, ahol ilyen mutáció ütötte volna fel a fejét. Ez a testvérpár ezért egyedülálló és hihetetlenül fontos alkalmat nyújt nekünk arra, hogy megvizsgáljuk, mi történik, ha ezt a gént az emberben kiiktatjuk.” 

A PD-L1 fehérje sok különféle sejttípus felszínén megjelenik. A receptorát, a PD-1-et viszont kizárólag az immunsejtek fejezik ki. Amikor a két fehérje összekapcsolódik, a PD-1 egy stop-jelzést továbbít az immunrendszer felé, ami megakadályozza az ép szövetek és szervek szándékolatlan károsítását. 

Az Exeteri Egyetem munkatársai a New York-i Rockefeller Intézet, valamint a londoni King’s College munkatársaival együttműködve tanulmányozták az egyedülálló testvérpár esetét.

Diabéteszes gyerek ellenőrzi a vércukrát
Fotó: Phanie via AFP / Phanie via AFP/VOISIN/PHANIE

Részletesen vizsgálták a testvérpár sejtjeit

A vizsgálatokat a Wellcome Trust, a The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, a Diabetes UK és a US National Institutes of Health támogatta. Miután az exeteri kutatócsoport felvette a kapcsolatot az érintett család orvosával Marokkóban, a csoport tagjai odautaztak a testvérek lakóhelyére. Az itt levett mintákat egy kritikus tízórás időablakon belül kellett visszajuttatniuk a King’s College-ba, hogy biztosítsák az immunsejtek túlélését. A londoni és a New York-i csapatok ezután részletekbe menő vizsgálatnak vetették alá a testvérpár sejtjeit. 

„Először is megmutattuk, hogy a mutáció teljesen tönkreteszi a PD-L1 fehérje működését. Ezt követően megvizsgáltuk a két testvér immunrendszerét, hogy azonosítsuk azokat a rendellenességeket, amelyek a diabétesz rendkívül korai megjelenéséhez vezethettek

 – fejtette ki Masato Ogishi, a New York-i Rockefeller Egyetem munkatársa és a tanulmány egyik társszerzője. – Mivel korábban már jellemeztünk egy PD-1 génhibával rendelkező testvérpárt, akiknél több szervre kiterjedő, autoimmun diabéteszt is magában foglaló autoimmunitást, illetve széleskörű immunsejt-szabályozási zavart állapítottunk meg, az immunrendszer hasonló mértékű súlyos szabályozási rendellenességére számítottunk a PD-L1-hiányos testvérpárnál is. Nagy meglepetésünkre azonban az ő immunrendszerük a tanulmányban végigvizsgált szempontok többsége szerint normálisnak tűnt. Ebből az következik, hogy a PD-L1 minden bizonnyal nélkülözhetetlen az autoimmun diabétesz elkerüléséhez, ugyanakkor nélkülözhető az immunrendszer működésének számos más aspektusa szempontjából. Úgy gondoljuk, hogy a PD-L2, a PD-1 kevésbé jól ismert másik kötőpartnere egyfajta biztonsági tartalékként tud üzemelni a PD-L1 hiányában. Ezt az elképzelést a PD-L1 daganatterápiás blokkolásának az összefüggésében is érdemes lesz tovább vizsgálni.” 

„Ennek a testvérpárnak a tanulmányozása révén – akik tudomásunk szerint az egész világon egyedülállóak – rájöttünk arra, hogy a PD-L1 alapvető fontosságú az autoimmun diabétesz kivédésében, de nem okvetlenül szükséges a mindennapi immunműködéshez

 – mondta el Timothy Tree, a londoni King’s College professzora és a tanulmány másik társszerzője. – Ez ahhoz a nagyszabású kérdéshez vezet minket tovább, hogy vajon mi olyan szerepet tölt be a PD-L1 a hasnyálmirigyben, ami miatt a jelenléte elengedhetetlen az inzulintermelő béta-sejtek immuntámadástól való megvédésében. Tudjuk, hogy a béta-sejtek bizonyos körülmények között kifejezik a PD-L1-et. Ugyanakkor a hasnyálmirigyben tartózkodó bizonyos immunsejtek szintén kifejezik a PD-L1-et. Amit most fel kell derítenünk, az a különböző sejttípusok közötti kommunikáció, amely kulcsfontosságú az autoimmun diabétesz megelőzése szempontjából.” 

A tanulmány új terápiás célpontot jelöl ki

„A most publikált felismerésünk gazdagítja az autoimmun jellegű, 1-es típusú diabétesz kialakulásáról alkotott képet. Egy lehetséges új terápiás célpontot jelöl ki, melynek gyógyszeres célzása a jövőben megelőzheti az autoimmun diabétesz kialakulását – folytatta a professzor. – Emellett új tudással is felruház bennünket a daganat-immunterápia területén, mivel egyedülálló módon feltárja, mi történik egy emberben a PD-L1 teljes hiánya esetén. Ilyen helyzetet egy tanulmányban mesterségesen sosem tudtunk volna előidézni. A PD-L1 gátlásával már komoly sikereket értünk el a rákterápiában, a serkentése pedig most az 1-es típusú diabétesz lehetséges kezeléseként merül fel. Eredményeink felgyorsíthatják az új és jobb gyógyszerek utáni kutatást.”