Áttörés a rák ellen: felfedezték a mérget, ami megöli a ráksejteket

Ráksejtek (illusztráció)

Fotó: Science Photo Library via AFP/KATERYNA KON

Trójaifaló-technikával harcolnak a daganat ellen a Penn State kutatói: genetikailag módosított tumorsejteket küldenek a daganatba, amelyek először túlnövik az eredeti daganatot, aztán elkezdenek mérget termelni, amivel magukat és az eredeti tumort is elpusztítják.

Egy genetikai kapcsoló, ami komoly áttörést hozhat a rákos megbetegedések gyógyításában

A daganatok kezelése néha olyan kilátástalannak tűnik, mint egy vakond üldözése: ahogy lecsapunk az egyik vakondtúrásra, a kis állat eltűnik a járatrendszerében, és kisvártatva egy másik kijáratnál bukkan fel. A daganatok ugyanígy csúsznak ki a kezünk közül, amikor ellenállóvá válnak a kezeléssel szemben, és az orvosok sosem tudhatják, mikor, hogyan és milyen jellegű ellenállás fog kialakulni, így folyamatos lépéshátrányban vannak a betegséggel szemben. Most azonban a Pennsylvaniai Állami Egyetem, a Penn State kutatói kigondolták, miként lehet a betegség lefolyását átprogramozni, és olyan daganatokat tervezni, amelyek könnyebben gyógyíthatók. 

Daganatos sejtek mikroszkopikus képe
Fotó: NASA

A tudósok olyan moduláris genetikai kapcsolót hoztak létre, amely trójai falóvá változtatja a daganatsejteket: az átprogramozott sejtek önmagukat és a környezetükben lévő terápiarezisztens sejteket is elpusztítják. Az elgondolás érvényességét emberi sejtvonalakon és daganatos egerekben ellenőrizték, és a trójaifaló-konstrukció a kezelésnek ellenálló tumorok széles körében hatékonynak bizonyult. Az eredményeket a Nature Biotechnology folyóiratban közölték, és ezzel egyidejűleg szabadalmi beadványt is benyújtottak a cikkben publikált technológiára.

A kiszolgáltatottság érzése szülte a forradalmian új ötletet

„Az ötletet a tehetetlenség érzése szülte. Az újfajta daganatterápiás szerek kidolgozása terén nem állunk rosszul, de a kései stádiumú rákos megbetegedések kezelése még mindig komoly fejtörést okoz – mondta el Justin Pritchard orvosi biomérnök professzor, a cikk rangidős szerzője. – A szelekciósgén-drive módszer egy ígéretes új paradigma az evolúcióalapú rákellenes terápiában. Az a gondolat tetszik benne a legjobban, hogy a daganat elkerülhetetlen evolúciós hajlamát fordítjuk saját maga ellen. A „gene drive” kifejezést azokra az eljárásokra használjuk, ahol egy számunkra előnyös, egyúttal nagy terjedési kapacitású gént mesterségesen beillesztünk egy természetes populációba, és hagyjuk, hogy a szelekció elvégezze a munka maradék részét. 

Sikeres gene drive esetén a génünk további beavatkozás nélkül, mintegy magától elterjed a populációban. 

Az újabb, személyre szabott rákterápiák rendszerint nem azért mondanak csődöt, mert maga a szer ne volna hatékony, hanem a daganat eredendő sokfélesége és heterogenitása miatt – magyarázza Pritchard. 

Sokféle daganatos sejt létezik (a kép illusztráció)
Fotó: AFP

Még ha első vonalban eredményes is a kezelés, a daganat idővel ellenállóvá válik vele szemben: ugyanaz a szer immár hatástalanná válik, és a daganat visszatér. Az orvosok ilyenkor újból a kezdőmezőn találják magukat: újrakezdik a kezelést egy másik szerrel, egészen amíg a daganat azzal szemben is ellenállóvá nem válik, és ezt a ciklust egészen addig ismétlik, amíg kifogynak a lehetőségekből.

„Ismerik azt a társasjátékot, a Whac-a-Mole-t, ahol lyukakból kibújó vakondfejecskékre kell lecsapni? Sose tudhatja az ember, melyik lyukból bújik ki a vakond legközelebb. Ugyanígy nem tudjuk, melyik szerrel tudnánk a leghatékonyabban kezelni a daganatot. Állandó bizonytalanságban vagyunk, és a daganat minden lépése készületlenül ér bennünket” – vázolta a helyzetet Scott Leighow orvosi biomérnök posztdoktor, a cikk vezető szerzője.

Ráksejtek mikroszkopikus képe
Fotó: NASA

A kutatók szerettek volna végre egy olyan helyzetet előállítani, ahol ők vannak lépéselőnyben a daganattal szemben. Lehetséges vajon a terápiarezisztenciát azelőtt nyakon csípni, hogy a kezelésnek ellenálló sejtek kifejlődhetnének és meglephetnének bennünket? Meg lehetne vajon oldani, hogy előre tudjuk, melyik „vakond” fog kibukkanni a lyukból, és így felkészülnünk a vele való küzdelemre?
Kikapcsolhatók a trójai falóként alkalmazott genetikailag módosított tumorsejtek 

Ami csupán gondolatkísérletnek indult, arról a gyakorlatban kiderült, hogy ténylegesen működik. A csoport egy moduláris, kétkapcsolós gene drive rendszert állított fel, és ezt EGFR génmutációval rendelkező nem-kissejtes tüdőráksejtekbe juttatta be. Az EGFR mutációval bíró daganatokra létezik olyan klinikai alkalmazásban álló gyógyszer, amely hatékonyan pusztítja ezeket a daganatsejteket. A rendszer két kapcsolóból áll. 

Az első kapcsoló szelekciós génként működik: ennek a segítségével a kutatók villanykapcsoló módjára tudják ki-be kapcsolni a sejtek terápiával szembeni ellenállóképességét. 

A kapcsoló bekapcsolt állapotában a génmódosított tumorsejtek átmenetileg érzéketlenné válnak egy bizonyos típusú, nem-kissejtes tüdőrákok elleni gyógyszerrel szemben. Ha a daganatot megkezelik ezzel a szerrel, a rá érzékeny eredeti daganatsejtek elpusztulnak, míg a módosított, ellenálló sejtek, valamint az eredeti daganat kis számú, spontán ellenállást mutató sejtjei életben maradnak.

Támadás alatt álló ráksejt (illusztráció)
Fotó: AFP/Sciepro

A módosított sejtek idővel túlnövik a természetes módon ellenálló sejteket, így megakadályozzák azok elszaporodását és térnyerését. Az így létrejött daganatot javarészt a génmódosított sejtek alkotják. Amikor azonban a kapcsolót lekapcsolják, ezek a sejtek újból érzékennyé válnak a gyógyszerrel szemben. Ilyenkor lép a porondra a második kapcsoló. Ez ugyanis egy öngyilkos gént kapcsol be, amely a módosított sejtekben egy méreganyagot termel. 

Ez a méreganyag nemcsak magukat a módosított sejteket, de a teljes szomszédságukat is elpusztítja.

 „Fontos, hogy a toxin nemcsak a génmódosított sejteket, hanem az azok környezetében található, módosítatlan, természetes módon ellenálló sejteket is elpusztítja” – hangsúlyozza Pritchard. – És ez itt a kulcsmozzanat, hiszen pontosan ez az a sejtpopuláció, amelytől meg akarunk szabadulni, ha azt akarjuk, hogy a tumor ne nőjön ki újra.

 

Minden lehetséges verzióban működött a módszer

 

A csoport először csak szimulálta a daganatsejt-populációk viselkedését, és matematikai modellekkel ellenőrizte a koncepció érvényességét. Ezt követően egyenként klónozták és vírusvektorba csomagolták mindkét kapcsolót, és mindkettő működését külön-külön ellenőrizték emberi daganatos sejtvonalakban. Végül a két kapcsolót egyetlen áramkörbe kötötték, és ebben a formában is kipróbálták újra. 

Amikor a rendszerről bebizonyosodott, hogy sejtkultúrában a várakozásnak megfelelően működik, a csoport egerekben is megismételte a kísérleteket.

 A kutatók nem elégedtek meg annak bizonyításával, hogy a rendszerük működik: azt szerették volna látni, hogy minden lehetséges verzióban működik. A legkülönbözőbb rezisztenciaokozó genetikai változatokkal állították kihívás elé a kétkapcsolós áramkört, hogy megbizonyosodjanak afelől, vajon a gene drive elegendően erős-e bármilyen rezisztenciamechanizmus ellenében. 

Az új módszer rendkívül hatékony az eddig elvégzett kísérleti vizsgálatok alapján (a kép illusztráció)
Fotó: AFP

Próbálkozásaikat siker koronázta: nem kellett több egy maroknyi módosított sejtnél ahhoz, hogy túlnőjék a természetes daganatsejt-populációt, és az abban található nagymértékű genetikai változatosság ellenére minden természetesen ellenálló sejtváltozatot legyűrjenek. Pritchard szerint mind a koncepció, mind a kísérletes megvalósítás terén ez a közlemény legnagyobb erőssége.

„A rendszer szépsége az, hogy anélkül vesszük célba a daganatsejteket, hogy pontosan ismernénk a jellemzőiket. Nem várjuk meg, míg felnövekednek, és a daganat terápiarezisztenssé válik, mert azon a ponton már túl késő” – szögezte le Leighow. A kutatók most azon dolgoznak, hogy ezt a genetikai áramkört biztonságosan és szelektív módon be tudják juttatni a növekedő emberi daganatokba, majd a későbbiekben azok áttéteibe.