A 12-es emberi kromoszóma részletes elemzése

Az ember genetikai állománya, azaz a humán genom szekvenciájának általános leírását követően a kutatók az egyes kromoszómákat elemzik részletesen. A Nature összeállítása alapján most a tizenkettes kromoszómát mutatjuk be. A 12-es kromoszóma a daganatos betegségekre való hajlammal összefüggésbe hozható gének magas száma miatt vált hírhedtté, de találtak mozgási rendellenességekkel, cukorbetegséggel, szív és érrendszeri betegségekkel, négy különböző hangulati betegséggel kapcsolatba hozható géneket is. A 12-es kromoszómán található a CD4-receptor is, amely a HIV-vírussal való fertőzés és a betegség kialakulása során játszik fontos szerepet. A 12-es kromoszómát összehasonlították több gerinces faj genetikai állományának megfelelő részével, és igen szépen kirajzolódik a kromoszóma evolúciós története. Az eredeti szekvenciát egészen a tyúkig vissza lehet vezetni, és a kromoszóma átrendeződéseinek története is jól végigkövethető a rágcsálók és a főemlősök fejlődési ágán keresztül.

A tizenkettes kromoszóma mérete megközelítőleg 132 millió bázispár, melyből összesen 130 683 379 bázispár szekvenciáját, azaz a teljes kromoszóma 99,99 százalékát sikerült leírni, ami az ember teljes genetikai állományának 4,5 százalékát jelenti. A munkát a houstoni Baylor College Human Genome Sequencing centrumában, a bostoni Harvard Medical School-Partners Healthcare Genetika és Genomika centrumában, valamint a HUGO Gén Nomenklatúra Bizottság székhelyén, a londoni University College-ban végezték.

A 12-es kromoszómán összesen 1435 gén található. Ezek között 1294 ismert gén van, 12 újonnan felfedezett fehérjét kódoló szekvencia, 34 olyan gén, melyről csak RNS képződik és két feltételezett gén. Találtak továbbá 93 ún. pszeudogént, azaz olyan örökítőanyag-szekvenciát, melyek nagyon hasonlítanak valamely ismert génre, de az evolúció során elvesztették az eredeti funkciójukat. A kromoszóma minden egymillió bázispárjára körülbelül tizenegy gén jut, ami a többi kromoszómával összehasonlítva átlagosnak mondható.

A génsűrűség azonban jelentősen változik a kromoszómán. A gének sokszor csoportokba rendeződnek (funcionális és evolúciós okokból). A 12-es kromoszómán három nagy géncsoportot, azaz klasztert írtak le. Az egyik a természetes ölősejt génklaszter, mely 9 gént számlál, a másik nagy csoport a kettes típusú keratingének csoportja összesen 14 génnel, melyeknek a bőr és függelékeinek a működésében van fontos szerepük, a harmadik pedig az ún. homeobox C génklaszter, melybe 9 gén tartozik. Vannak ezeknél kisebb géncsoportok is, például a feszültségfüggő kálium-ioncsatorna gének csoportja (3 génnel), az aquaporin géncsalád 3 tagja és a 7 gént tartalmazó ún. nyál prolin-gazdag fehérjék csoportja.

A 12-es kromoszómán 992 szekvencia-duplázódás fordul elő, ami nem tökéletes azonosságot jelent a két "ikerszekvencia" között, hanem azt, hogy közöttük legalább 90 százalékos a hasonlóság. Az ilyen duplázódások teszik ki a kromoszóma 2,66 százalékát - szemben a teljes genomra vonatkoztatott 5,37 százalékos átlagnál. Az ismétlődő szekvenciák igen hasznosak a géncsoportosulások, azaz klaszterek és a nagyléptékű DNS-polimorfizmusok vizsgálata során.

A 12-es kromoszóma átlagosnak minősül az ún. CpG-szigetek száma és eloszlása szempontjából. Ezek a szigetek olyan kromoszómarégiók, melyekben az átlagnál gyakrabban fordul elő a citozin (C) és a guanin (G) nevű nukleotidpáros. Az CpG-szigeteket tartalmazó kromoszómaszakaszok fontos szerepet játszanak a génműködés szabályozásában: az ilyen "környékeken" található gének gyakrabban kapcsolnak be, gyakrabban képződik róluk hírvivő RNS, illetve fehérje. (A 12-es kromoszóma esetében egyébként a G és C nukleotidok mennyisége nem tér el az átlagtól.)

A hírvivő RNS-ek a sejtmagban lévő örökítőanyagról képződnek. Egy érési folyamat eredményeként kivágódnak belőlük azok a szakaszok (intronok), melyek nem tartalmaznak a fehérjék képződéséhez szükséges információkat - ez a folyamat az ún. splicing (szplájszing). A hírvivő RNS érése során az intronok többféleképpen vágódhatnak ki, aminek következtében alternatív hírvivő RNS-variánsok keletkeznek. A 12-es kromoszóma génjeinek majdnem hatvan százalékáról (58,3%) legalább kétféle érett hírvivő RNS keletkezik. Ez átlagban 2,89 alternatív RNS-variánst jelent génenként, de egyes gének esetében (pl. UBC) akár a 20-at is elérheti. Az alternatív RNS-ek száma nem azonos a keletkező fehérjék számával, hiszen nem minden variánsról íródik át a fehérje, de a 12-es kromoszóma esetében az alternatív RNS-variánsok száma (3148) erősen közelít a róluk képződő fehérjék számához (2923).

Bepillantás az evolúcióba

A más gerinces fajok genetikai állományával való összehasonlítás szépen kirajzolja a 12-es kromoszóma evolúciós történetét. Az eredeti szekvenciát egészen a tyúkig vissza lehet vezetni. A tyúk genetikai állományában 13 olyan szakaszt azonosítottak, amelyek együtt a 12-es kromoszóma szekvenciájának 72 százalékát teszik ki.

A 12-es valószínűleg két ősi kromoszómából alakult ki úgy, hogy azok egyes darabjai kicserélődtek egymással (ún. reciprok átrendeződés), és ebből keletkezett a humán 12-es és a 22-es kromoszóma mai formája. A rágcsálók és a főemlősök feltételezett közös evolúciós őséhez képest kilenc nagy átrendeződés történt az ember 12-es kromoszómájában - derült ki az egér és a patkány genetikai állományával történő összehasonlításból. Azt is megállapították a kutatók, hogy a kromoszóma átalakulásának üteme (báziskicserélődési rátája) lelassult az emberszabásúaknál más főemlősökhöz és a rágcsálókhoz képest.

A 12-es kromoszómán található az ún. ATXN2 gén, melynek egyes mutációi szerepet játszanak egy örökletes idegrendszeri rendellenesség, a cerebelláris (kisagyat érintő) ataxia (izommozgás koordinációjának zavara) kialakulásában. Ez a gén a kromoszóma egy olyan különleges, 987 000 bázispár méretű szakaszán található, ahol az átlagostól kevesebb rekombináció történik, azaz a gének között az átlagosnál szorosabb kapcsoltság áll fenn (igen nagy a kapcsoltsági egyensúlytól való eltérés, azaz a linkage disequilibrium). Ez igen fontos megfigyelés evolúciós szempontból, hiszen egy épp jelenleg is zajló pozitív kiválasztódásnak (szelekciónak) lehetünk a szemtanúi. Ez a szakasz a genom egyik legnagyobb ilyen régiója, és az ATXN2 gén egyik formájának (CAG repeat allél) a szelekciója miatt lehet megfigyelni ezt az állapotot az európai ősökkel rendelkező amerikai populációkban.

A humán 12-es kromoszóma különböző részein egyébként igen eltérő mértékű a rekombinációs aktivitás, ezt mind a fizikai, mind a genetikai térképek vizsgálata alátámasztja. Azonban sem "rekombinációs sivatagokat" (ahol egyáltalán nincs rekombináció) sem "őserdőket" (átlagosnál több rekombináció) nem találtak a kutatók.

A rekombináció az ivarsejtek képződésekor, a számfelező osztódás során (meiozis) történik. A folyamat során az anyai és apai kromoszómák párokba rendeződnek, és bizonyos szakaszaik kicserélődhetnek egymással. Az anyai és apai kromoszómák keveredésekor a genetikai információ megváltozik, és az ivarsejtekből keletkező utódokban a szülőktől eltérő, új kombinációban jelenik meg .

Betegségek kialakulásához kapcsolható gének a 12-es kromoszómán

A 12-es kromoszómán található az összes örökletes betegségért vagy rendellenességért felelős kromoszómarégió 5,2 százaléka, szám szerint 487 lókusz. Mint már említettük, a 12-es kromoszóma a daganatos betegségekre való hajlammal összefüggésbe hozható gének magas száma miatt vált hírhedtté. A gének helyzete - a genetikai környezet, ami a kromoszómában körülveszi őket - rendkívül fontos a génszabályozás szempontjából. Ennek az egységnek a megbomlása igen súlyos következményekkel járhat. A 12-es kromoszómán legalább három olyan gént ismernek, melyek más génekkel való rendellenes fúziója számos daganat kialakulásáért felelős. Az ún. mixoid liposzarkómáért az ún. DDTI3 gén fúziója felelős. A HMGA2 gén fúziója lipómát, azaz zsírdaganatot, nyálmirigy-adenómát, lipomatózist vagy a méh jóindulatú daganatát, leiomiómát okozhatja. Egy transzkripciós faktort kódoló gén, az ETV6 rendellenes fúziója központi szerepet tölt be a fehérvérűség számos formájának kialakulásában (ALL, AML, MDS).

Számos olyan gén is ismert a kromoszómán, melyek hibásan működő változatai közvetlen kapcsolatba hozhatók bizonyos daganatokkal. Ide tartozik a BCL7A, ami a B-sejtes non-Hodgkin limfómára, vagy a P2RX7 gén, amely a krónikus limfocitás leukémiára (CLL) való fogékonyságért felelős. Más gének hibás változatai a gliómákra, vagyis az agy jó- és rosszindulatú daganataira -, a melanómára, azaz a bőr rosszindulatú festékes daganatára és a hasnyálmirigyrákra, illetve a vastag- és végbélrákra való fogékonyságért felelősek.

A 12-es kromoszómán 16 mozgási rendellenességgel összefüggésbe hozható gént azonosítottak, további két gén a cukorbetegséggel kapcsolható össze, négy gént a szívbetegségek kialakulásával hoztak összefüggésbe, és találtak olyan géneket is, melyek négy különböző hangulati betegséggel mutatnak párhuzamot. Itt található továbbá a keratin géncsalád 28 tagja is, melyek közül 12 valamilyen bőrbetegséggel áll kapcsolatban. És végül a 12-es kromoszómán található a CD4-receptor is, amely a HIV-vírussal való fertőzés és a betegség kialakulása során játszik szerepet.