A kórokozók feldolgozásának rejtélye

Hogyan lehetséges, hogy csak azokból az emésztést végző sejtszervecskékből kerülnek a sejtfelszínre bizonyos molekulák, amelyek eredetileg kórokozókat, és nem "rendes" táplálékot tartalmaztak?

A Nature-ben közölt új eredmények izgalmas kérdéseket vetnek fel arról, mi lehet az antigén-feldolgozás szerveződési egysége.

Az antigén bemutatása

Az immunrendszer működésének egyik alapmechanizmusa a kórokozóból származó antigén (idegen anyag) bemutatása bizonyos immunsejtek számára. Ezt a feladatot a leghatékonyabban a természetes immunrendszer úgynevezett dendritikus sejtjei (DC) látják el, amelyek a szervezetben "őrjáratozva" kutatnak haldokló vagy elpusztult sejtek, illetve idegen eredetű mikrobák után. Ha ilyet találnak, rögtön "felfalják", szakszóval fagocitálják.

Azokat a sejtszervecskéket, amelyekbe bekerül a sejtek által felvett táplálék, fagoszómáknak nevezzük. A dendritikus sejtek által elfogyasztott kórokozó is egy ilyen helyre kerül, majd elkezdődik megemésztése, csakúgy, mint a "rendes" tápláléké. Ehhez a fagoszómának egyesülnie kell az emésztőenzimeket tartalmazó lizoszóma nevű sejtszervecskével. Az így létrejött képlet a fagolizoszóma.

A kórokozók emésztése azonban csak részlegesen valósul meg. Egy speciális, más immunsejtek által felismerhető darabkájuk - az antigén - kikerül a dendritikus sejt felszínére. Ezután a dendritikus sejt az immunrendszer egyéb sejtjeinek (például a T-limfocitáknak) bemutatja az adott antigént1, ezáltal riadóztatva a szervezet védekező rendszerét, és elősegítve az immunválasz kialakulását.

Válogatás az antigének között

Sokakban fogalmazódott már meg a kérdés: vajon hogyan lehetséges, hogy csak azokból a fagoszómákból kerülnek a sejtfelszínre bizonyos molekulák, amelyek eredetileg kórokozókat tartalmaztak? Előfordulhat-e, hogy "rossz" (azaz "rendes" táplálékot tartalmazó) fagoszómából származó ágensek jussanak a sejtfelszínre, s így hibás immunválasz alakuljon ki? Blander és Medzhitov2 ilyen és ehhez hasonló kérdésekre keresi a megoldást.

A kórokozóból származó antigén feldolgozásának és sejtfelszínre kerülésének egyik lehetséges útja egy úgynevezett Toll-szerű receptorral, a TLR4-gyel való találkozás alkalmával veszi kezdetét. A TLR4 a dendritikus sejtek (DC) felszínén fordul elő, és a baktériumok sejtfalának egyes építőelemeit, a lipopoliszacharidokat ismeri fel. A találkozás hatására a DC funkcionálisan átalakul - többé nem a kórokozók felkutatását végzi, hanem az azokból kialakított antigének bemutatása a feladata - amelyet a sejt belsejében meginduló folyamatok indukálnak. A kórokozó "feldolgozása" során kialakuló antigének a fagolizoszómákban MHCII nevű molekulákhoz kapcsolódnak, s azokkal együtt kerülnek a DC felszínére3. Ez azért fontos, mert a T-limfociták az antigént csak az MHC-molekulákhoz (MHCI és MHCII) kötötten ismerik fel, azaz csak így képesek az adott antigénre specifikus immunválaszt kiváltani.

Blander és Medzhitov2 tulajdonképpen arra volt kíváncsi, vajon a TLR4 molekulán keresztül kiváltott DC-aktiválódás hatással van-e az összes, a dendritikus sejtben található fagoszómára, vagy csak azokra, amelyek tartalmazzák a TLR4-hez lipopoliszacharidokon keresztül kötött kórokozót. Kísérleteiket egerekből származó DC-kel végezték. Az immunsejtekhez baktériumokat vagy haldokló sejteket adtak. A haldokló, rosszul működő sejtek szintén az immunrendszer áldozatául esnek. A különbség annyi, hogy ezek másfajta receptorokon keresztül (nem TLR4-en át) aktiválják a dendritikus sejteket. A kísérlet lényege az volt, hogy az antigén feldolgozása akkor is végbemenjen, ha az adott DC nem eszik baktériumot. Így a kutatóknak alkalmuk nyílt összehasonlítani a kétféle antigén-prezentációs folyamatot, vagyis, hogy mi történik, ha a kétféle táplálék külön-külön jut be egy sejtbe, vagy egyszerre veszi fel azokat ugyanaz a DC.

Kiderült, hogy azokban a dendritikus sejtekben, amelyek baktériumokat fogyasztottak - tehát aktiválódásuk TLR4-en keresztül történt - az antigén feldolgozása tökéletesen végbement. Abban az esetben, amikor TLR4-et nem tartalmazó haldokló sejtek úgy kerültek felvételre, hogy a DC már baktériumot is tartalmazott valamely fagoszómájában, a hibásan működő sejtekből származó antigének nem jelentek meg az immunsejt felszínén. Akkor azonban, ha lipopoliszacharidokat kötöttek a haldokló sejtek felszínére, mielőtt a DC-k elfogyasztották volna azokat, az antigén feldolgozása szintén hibátlanul megtörtént. Ez azt mutatja, hogy a TLR4-aktiváció úgymond válogat az antigének között: abból a fagoszómából kerül antigén a sejtfelszínre, amelyben eredetileg a TLR4 is jelen volt.

Ezután a fagocitálandó sejtek összehasonlítása következett, amihez a kutatók hasonló kísérleteket végeztek. Erre azért volt szükség, hogy kizárhassák: a célsejtek különbségei a fentiektől eltérő módon befolyásolhatják az antigén-prezentációt. A baktériumokat és a haldokló sejteket szintetikus mikrogömböknek álcázták. Fehérje-antigéneket kötöttek hozzájuk, hogy a DC-k felismerjék azokat, mint elpusztítandó ágenseket. A baktérium-modellek lipopoliszacharidokat is tartalmaztak. Mikor mindezt hozzáadták a dendritikus sejtekhez, pontosan a vártnak megfelelő eredményeket kaptak. A lipopoliszacharid-tartalmú mikrogömbökön lévő antigének feldolgozása tökéletesen megtörtént, míg a lipopoliszacharidoktól menteseké nem, ha az adott sejt korábban fagocitált a másik fajtából is.

Nyitott kérdések az antigén-feldolgozás szerveződési egységéről

Az eredmények arra utalnak, hogy az információ-feldolgozás (az antigén-prezentáció lépéseinek a meghatározása) egysége maga a fagoszóma. Egy korábbi tanulmány4 is beszámolt már a fagoszómák funkcionális önállóságáról. Ebből az következik, hogy a TLR4 jelzései a fagoszómán belül jönnek létre, vagyis a TLR4 képes irányítani bizonyos sejtszervecskék forgalmát, amelyek fehérjéket szállítanak a fagoszómákból a sejtfelszínre. Mások a jelenséget úgy értelmezték, hogy a TLR4 gátolja ezt a forgalmat, ami fagoszómák kialakulásához vezet5. Ez a kérdés egyelőre megválaszolatlan marad6,7.

Az általánosan elfogadott elv az, hogy a fagoszómák és egyéb sejtszervecskék a sejteken belül szinte azonnal összeolvadnak vagy tartalmat cserélnek8,9. Ezért meglepő, hogy Blander és Medzhitov kísérleteiben a fagoszómák megőrzik - egymástól és más sejtszervecskéktől - izolált állapotukat. A miértre egyelőre nem tudjuk a pontos választ, de elképzelhető, hogy ennek a hátterében is a TLR4 áll.

Blander és Medzhitov eredményei rengeteg kérdést vetnek fel: lehet, hogy az antigén-feldolgozás szerveződési egysége még a fagoszómánál is kisebb? Talán a fagoszóma membránjának fehérjéi is képesek ellátni ezt a szerepet? A TLR4 által elindított, DC-érést serkentő folyamatok hogyan kapcsolódnak az antigéntermelést és -prezentációt meghatározó jelrendszerekhez? Eredhetnek a fagoszómákból eddig fel nem fedezett, gátló jelrendszerek? A válaszok az immunfelismerés megértéséhez vezethetnek, ami pedig vakcinák megtervezéséhez szolgáltathat áttörő megoldásokat.