Kettős csapást mérnek a vírusokra

A Washingtoni Egyetem kutatói olyan új vírusellenes stratégiával kísérleteznek, amely egyszerre erősíti a szervezet védekezését és akadályozza a vírusok szaporodását. Az ilyen elven működő jövőbeni gyógyszerek a vírusok széles skáláját támadhatják.

A megfázás gyógyszer nélkül egy hétig, gyógyszerrel hét napig tart – szól a régi orvos-mondás, és valóban: az enyhe lefolyású vírusfertőzésekbe nem lehet, de nem is kell beavatkozni, hiszen az egészséges immunrendszer maga megoldja a problémát.

Azonban a vírusok jóval súlyosabb betegségeket is okozhatnak, mint egy közönséges nátha, és az orvoslás sokszor e veszedelmes kórokozókkal szemben is ugyanannyira tehetetlen. Vírusok okozzák az idült májgyulladást, az AIDS-et, a vérzéses lázakat – köztük az Ebolát –, a SARS-ot, és persze az influenzát, amelynek állandóan keletkező változatai bármikor új világjárványt indíthatnak el. E betegségek egy része ellen – azon kívül, hogy a tüneteket megpróbálják több-kevesebb sikerrel kordában tartani – az orvosoknak mindmáig szinte semmilyen terápiás lehetőség nincs a kezében.

Ebola-vírus amint leválik egy fertőzött sejtről Forrás: Heinz Feldmann, Peter Jahrling, Elizabeth Fischer és Anita Mora, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health

Harc a vírusok széles skálája ellen

A Washingtoni Egyetem orvosi karának kutatói most olyan kezelési stratégiával álltak elő, amely támogatja a szervezet saját vírusellenes immunvédekezését, és egyúttal támad egy olyan fehérjét, amely nélkül a vírusok jó része nem képes szaporodni.

Eredményeiket a Nature Immunology október 19-i számában hozták nyilvánosságra. Mivel az új stratégia a vírusellenes immunválasz általános – vagyis nem egyes kórokozókra specifikus – ágát erősíti, a kutatók elképzelései alapján kifejlesztendő gyógyszerek a vírusok széles skálája ellen lehetnek majd hatékonyak.

HIV Forrás: Medical News Today

Meggyőző kísérleti eredmények

Michael J. Holtzman és munkatársai laboratóriumukban genetikailag módosított, illetve módosítatlan kontroll egereket betegítettek meg különböző vírusokkal. Az egerek egy csoportját a létfontosságú szervekben – elsősorban az agyban, a szívben és a hasnyálmirigyben – kárt tevő enkefalomiokarditisz-vírussal fertőzték meg. A kontroll egerek valamennyien belepusztultak a betegségbe, míg

a módosított egerek 97 százaléka túlélte a fertőzést.

A génmanipulált egerek 82 százaléka még a százszorosan megemelt vírusdózist is elviselte.

Influenza vírus Forrás: Wikimedia Common

A Holtzmanék által alkalmazott génmódosítás egy olyan immunológiai útvonalat érint, amelynek szerepe a veleszületett vírusellenes védekezésben régóta ismeretes. Az interferonok olyan jelmolekulák, amelyeket vírussal fertőzött sejtjeink termelnek, s amelyek egyfelől magukra a fertőzött sejtekre visszahatva gátolják a vírus másolódását, másfelől a környező sejteket értesítik a közelgő vészről, hogy azok előre fel tudják vértezni magukat a vírus támadásával szemben.

Mint a szervezet belső kommunikációjában használatos jelmolekulák általában, így az interferonok is úgynevezett receptorokhoz, vagyis jelfogó fehérjékhez kötődve fejtik ki hatásukat. A receptorok többlépcsős jelátviteli láncon keresztül végső soron a gének aktivitását szabályozzák.

Forrás: Pixabay

Mintha a fogaskereket olajoznánk

A washingtoniak által felvetett stratégia újdonsága az, hogy nem közvetlenül az interferonokkal, hanem az interferon-receptorok jeleit közvetítő jelátviteli molekulákkal operál. Magukat az interferonokat jó ideje alkalmazzák a gyógyászati gyakorlatban vírusos betegségek – például az idült vírusos májgyulladás – kezelésére, ám az így elérhető terápiás hatás szerényebb, mint amit Holtzmanék a saját módszerükkel tapasztaltak, ráadásul az interferon-kezelést súlyos, az immunrendszer általános riadóztatásából adódó mellékhatások kísérik. Holtzmanék génmódosított egerei ezzel szemben az autoimmunitásnak, vagyis az immunrendszer kóros, önpusztító túlműködésének semmilyen jelét nem mutatták.

A különbség a hagyományos interferon-terápia és az új elképzelés között az, hogy az utóbbi esetben nem az interferon, hanem az interferon-receptor jelét továbbító STAT1 molekula mennyiségét növelik. A STAT1 közvetlenül az interferon alatt áll a jelátviteli láncban, ám mennyiségének módosítása az interferont mint „főkapcsolót” érintetlenül hagyja. Holtzmanék szerint ez kulcsfontosságú eltérés. „Minden korábbi módszer, amely ennek a rendszernek a felerősítését célozta, állandóan bekapcsolva hagyta az interferon-szignált” – magyarázza a professzor. – „Ha pedig a rendszer krónikusan aktivált állapotban van, a szabályozása megszűnik, és innen erednek az autoimmunitási problémák.

Forrás: Pixabay

A mi esetünkben a rendszer fölött továbbra is kontrollt gyakorol az interferon, amelynek a szintje fertőzéskor nő, fertőzés híján alacsony marad. Mi nem magát az interferont erősítjük, hanem az általa aktivált másodlagos jelet, amely aztán ugyanúgy beindítja a vírusellenes láncfolyamatot.

Olyan ez, mintha megolajoznánk a gépezetben a fogaskerekeket: nem lépünk erősebben a gázra, de amikor rálépünk, a motor jobban válaszol.”

Új irányvonalat szab a gyógyszerfejlesztésben

A génmódosítás folytán emelkedett STAT1-szint következményeit vizsgálva a kutatók arra jutottak, hogy a kedvező hatásért a PARP9-DTX3L nevű molekulakomplex felelős. E komplex szerepe kettős: egyfelől a vírusfertőzés leküzdésében szerepet játszó géneket hozza működésbe, másfelől – előbbi funkciójától teljesen függetlenül – felkeresi és elpusztítja a 3C proteáz nevű vírusfehérjét. Ez a fehérje jó néhány vírusféleség, egyebek közt a megfázást okozó vírusok számára is elengedhetetlen a szaporodási életciklus lebonyolításához.

Forrás: Science Photo Library/Tek Image

„Ez a kettős hatásmechanizmus remek iránymutató arra nézve, hogy merre induljunk el az új vírusellenes szerek fejlesztésével” – nyilatkozta Holtzman. –

Pontosan olyan szert akarunk, amely egyszerre hat a gazdaszervezetre és a vírusra.

Már vannak is gyógyszerjelöltjeink, amelyeket végig fogunk vizsgálni aszerint, hogy a kívánt módon befolyásolják-e az interferon-rendszert.” A professzor kiemelte, hogy a keresett kettős hatású szerek egy sor 3C proteáztól függő vírussal szemben lehetnek majd hatékonyak.

Az enkefalomiokarditisz-vírussal végzett kísérleteken felül máris bizonyították a stratégia alkalmasságát a lovak agyvelőgyulladás-vírusával, valamint a közegészségügyi szempontból kiemelten jelentős H5N1 és H1N1 influenzavírus-törzsekkel szemben.