A festői itáliai tartomány Umbria egy kis településén, Cittá di Castellóban született Monica Bellucci 1964. szeptember 30-án. A háztartásbeli édesanyja és a szállítmányozási céget vezető édesapja nem akart több gyereket, így egykeként nőtt fel. Később a külseje miatt is kívülállónak érezte magát a kortársai miatt, mintha mindig mindenki őt nézte volna. Az édesapja segítségével sikerült elfogadnia ezt a helyzetet, és önbizalmat építeni magának.
Már tizenévesként megtalálták kisebb fotózási felkérésekkel, így amikor beiratkozott a perugiai egyetem jogi karára, adta magát a lehetőség, hogy mellette modellmunkákból keressen pénzt. Ebben viszont olyannyira sikeresnek bizonyult, hogy inkább feladta az ügyvédi álmait, és a divatfőváros Milánóba költözött profi szupermodellként.
Az első jelentősebb színészi sikerét a Szerelmi fészek című francia film hozta el, aminek forgatásán ráadásul megismerte a későbbi férjét is. A sármos francia filmikon Vincent Cassell-lel 17 éven át alkották az európai mozi egyik álompárját, két közös gyermekkel. Több filmben is szerepeltek együtt, de mind közül a legemlékezetesebb a minden idők legsokkolóbb alkotásai közé is rendszeresen beválasztott Visszafordíthatatlan, ami fordított időrendben meséli el egy házaspár idillinek induló, majd tragédiába torkolló napját.
A nemzetközi hírnevet a Meléna hozta el számára, amiben egy második világháború idején a németek által megszállt olasz kisváros szépasszonyát játszotta el. A sikeréhez pedig jelentősen hozzájárul a filmet fényképező Koltai Lajos munkája, akit Oscar-díjra is jelöltek a teljesítményéért.
Már az 1997-es A holnap markában készítésekor is pályázott a Bond-lány szerepére, de akkor még nem őt választották. A 2015-ös 007 Spectre: A Fantom visszatér esetében viszont már ott volt a helye őfelsége titkosügynöke mellett, és egy rekordot is megdöntött: ő lett minden idők legidősebb Bond-lánya, több mint egy évtizedet verve az eddigi első helyezettre a maga kerek 50 (a bemutató idején már 51) évével.
Az olasz anyanyelvén kívül az angolt és franciát is gyorsan megtanulta a filmes karrierje érdekében, utóbbi pedig a családi nyelv is lett náluk. Spanyolul és perzsául is folyékonyan beszél, de némi portugál tudás is ragadt rá, amikor Vincent Cassell oldalán egy ideig Brazíliában éltek.
Elfogadja az öregedést és a teste változásait, többek között azért sem akart soha Hollywoodba költözni, mert ott mindenkinek mindig szupervékonynak és fiatalnak kell látszania. Az ő életmódtippjébe beletartozik az olasz tészta és a vörösbor is, a testedzés terén pedig a jó szexben és egy kis pilatesben hisz.
A tavalyi év februárjában röppent fel a hír, hogy Bellucci és az amerikai filmrendező Tim Burton (Ollókezű Edward, Batman, Wednesday) egy párt alkotnak, amit idővel ők is elismertek, sőt az is kiderült, hogy a szerelem már közel két éve, 2022 októbere óta tart. Először a tavalyi római filmfesztiválon jelentek meg együtt, az első közös munkájuk pedig épp most fut a mozikban.
Az említett közös film az új pasijával a Beetlejuice Beetlejuice, amiben Bellucci egy évszázados fogságból felébredő bosszúálló szellemszépséget játszik, és ami most is fut a hazai mozik műsorán. A színésznő ezt követő szerepei mind minisorozatokban várhatók: a Ça, c'est Paris című széria egy híres párizsi mulató körül forgó történetet mesél el, a Radical Eye: The Life and Times of Tina Modotti esetében pedig a címszereplőt alakítja, aki a 20. század elejének híres fotóművésze és politikai aktivistája volt.