Kijevben született 1891. május 15-én, ahol apja a teológiai akadémia professzora volt. Bulgakov az érettségit követően az orvosi egyetemre iratkozott be, egy vidéki kórházban kezdte meg praxisát.
Az 1917-es forradalmat követő polgárháború idején katonaorvos volt, de a Kaukázusban tífuszt kapott.
Leszerelése után végleg búcsút intett az orvosi pályának, és az írásnak szentelte magát.
Polgárháborús élményei ihlették A fehér gárda című regényét.
1921-ben emigrálni akart, de a Fekete-tenger partján fekvő Batumiban nem sikerült hajót találnia. Az utazás helyett Moszkvába költözött, ahol szatirikus lapoknak írt riportokat és karcolatokat.
Bulgakov írói sorsa ebben az időszakban elválaszthatatlan volt a színháztól. Népszerűsége gyorsan nőtt, de ezzel együtt ellenségeinek száma is, Vlagyimir Majakovszkij például élesen támadta.
1929-ben a Menekülés című darabját Sztálin nagy hirtelen szovjetellenesnek minősítette, megpecsételve az író sorsát. Egy év múlva már minden művét betiltották, útlevélkérelmét elutasították, munkát nem talált, nagy szegénységben élt.
Kétségbeesésében a Szovjetunió kormányához írt levelében azt kérte:
hadd dolgozhasson, vagy hagyják emigrálni.
Válaszként Sztálin személyesen hívta fel telefonon, dramaturgi állást kapott a Művész Színházban, ám később is sok műve lett a sztálinista cenzúra áldozata, többek között a Sztálinról szóló darabja.
Főművét, A Mester és Margaritát már súlyos betegen fejezte be, ezután állapota rohamosan romlott. Látását szinte teljesen elvesztette, 1940. március 10-én moszkvai otthonában halt meg vesezsugorban.
A klasszikussá vált regényben a 30-as évek Moszkvájába érkezik meg a Sátán egy hibátlan modorú, külföldi úriember képében. A maró társadalmi szatíra filozofikus mélységgel párosul a műben, felvetve a hatalom, erkölcs és művészet kapcsolatának örök kérdéseit is. A regény hosszú évekig kéziratban hevert, csak 1966-67-ben jelentették meg az akkori Novij Mir című irodalmi folyóiratban.
Bulgakov posztumusz rehabilitációja a hatvanas évek elején, a Szovjetunió Kommunista Pártjának XXII. kongresszusa után kezdődött meg. Kiadták néhány elbeszélését, drámáját, de a nagy művek teljes megjelenésére az orosz közönségnek a nyolcvanas évekig várni kellett. Darabjai közül azóta többet Magyarországon is bemutattak. Nevét egy 1982-ben felfedezett aszteroida is viseli.