Schlesinger az 50-es években a brit tévében kezdte pályafutását, majd 1963-ban a Hazudós Billy című filmmel tette ismertté nevét hazájában. Az álomvilágban élő fiatalembert Tom Courtenay játszotta. Az angol újhullám vonulatába tartozó filmet egy romantikus kortárs dráma, a Darling követte, Julie Christie-vel és Dirk Bogarde-dal, amely után amerikai szerződést kapott. Az amerikai áttörést 1969-ben az Éjféli cowboy jelentette számára, amelyet három Oscar-díjjal tüntettek ki: a legjobb film, a legjobb rendezés és a legjobb forgatókönyv díjával. Az Éjféli cowboy, amely egy nemzedék kultuszfilmje lett, jutalomjátékot jelentett Jon Voigtnak és Dustin Hoffmannak, a fiúprostituált, illetve a tüdőbajos csavargó szerepében. Ez volt az Oscar-díjak történetében az eddigi egyetlen olyan film, amely szigorú korhatára ellenére (X-minősítés) elnyerte az aranyszobrot.
Schlesinger később is gyakran fordult a társadalom peremén élők felé: két év múlva újra Oscar-jelölést kapott a Vasárnap, véres vasárnap című filmjéért, amelyben a homoszexuálisok világát kutatta Peter Finchcsel és Glenda Jacksonnal a főszerepben. Hollywood azonban igazán soha nem fogadta be őt, ennek lenyomata volt egy 30-as évekbeli filmgyári történet, A Sáska napja. 1975-ben készítette el másik legnevezetesebb filmjét, a bujkáló nácikról szóló Maraton életre-halálra című alkotást, amelyben Sir Laurence Olivier és Dustin Hoffman nagy színészi párbaját láthatjuk a szadista orvos és a nácivadász szerepében. A 80-as években legsikeresebb műve a Sólyom és a hóember volt: a kémtörténetben Sean Penn és Timothy Hutton játszották a főszerepeket. Utolsó filmjét 2000-ben készítette, A következő legjobb dolog címmel, amelyben Madonnát és Rupert Everettet irányította.
A londoni születésű Schlesinger maga sem tagadta "másságát": 30 évig élt együtt Palm Springsben Michel Childers fotóssal. "Mindig rokonszenveztem a küzdőkkel, a kisemmizettekkel" - magyarázta figuráit egy kilenc évvel ezelőtti interjúban.