17 éves volt, amikor a nashville-i WVOL nevű rádióadó riporter-műsorvezetőként alkalmazta, és Oprah Winfrey karrierje elkezdődött. Két évvel később már a WTVF-TV-nél dolgozott riporter-hírolvasóként, majd a Tennessee State Universityre jelentkezett, ahol kommunikáció és előadóművészetek szakon diplomázott. 1976-ban Baltimore-ba költözött, hogy elfoglalja állását a WJZ-TV-nél mint hírszerkesztő és bemondó, 1978-ban pedig már a csatorna beszélgető műsorának, a People Are Talking címűnek is társ-műsorvezetője lett.
1984-ben Chicagóba költözött, hogy a WLS tévécsatorna akadozó talkshow-ját, az AM Chicago nevűt próbálja népszerűbbé tenni. Kevesebb mint egy év alatt az AM Chicago Oprah Winfrey vezetése alatt a város legnézettebb talkshow-ja lett. Hamarosan egy óra hosszúságúra változtatták a műsort, és 1985 szeptemberében átnevezték: megszületett a The Oprah Winfrey Show. 1986. szeptember 8-tól a show-t már országosan sugározták hatalmas nézettségi adatainak köszönhetően. A többi már történelem.
Mielőtt Amerika szerelembe esett volna Oprah-val, a talkshow-műsorvezetővel, színészi tehetségével kápráztatta el a moziközönséget. Steven Spielberg 1985-ös adaptációjában, a Bíborszín-ben (The Color Purple) játszott Sofiaként, amelyért aztán Oscar- és Golden Globe-jelöléseket kapott a legjobb női mellékszereplő kategóriában. A filmkritikusok ismételten elismerték színészi tehetségét a Native Son-ban eljátszott szerepe nyomán. 1998-ban ismét a film csábította el, Danny Glover oldalán szerepelt a Beloved-ban. A színészet és szórakoztatás iránti szeretetének köszönhetően alapította meg saját produkciós cégét, a HARPO Productions Inc.-t, amely ma igen nagy befolyással bír az amerikai televíziós és filmiparban.
1991-ben, gyerekkori bántalmazásainak keserű emlékeitől indíttatva elindított egy kampányt, amelynek célja az volt, hogy hozzanak létre egy nemzeti adatbázist az elítélt gyerekmolesztálókról. Az amerikai szenátus bírói testületét kérte fel, hogy hozzák létre a nemzeti gyerekvédelmi törvényt. Clinton elnök 1993-ban iktattatta be az Oprah Bill névre hallgató törvényt, amely nyomán létrehozták az országos adatbázist, úgy, ahogy Oprah kérte, és amely jelenleg rendelkezésére áll a rendfenntartó szerveknek és minden érintettnek országszerte.
Az amerikai Forbes gazdasági lap minden évben összeállítja a legnagyobb sztárok listáját. A sorrendet számtalan tényező alakítja, mindenekelőtt azonban az, hogy a híresség épp "mennyit ér a piacon", tehát mennyi a gázsija, hány címlapon pózol (hány magazint tudnak eladni az ő arcával), és mennyit dolgozik abban az évben. A Forbes felmérése szerint Oprah idén a nyolcadik legnagyobb sztár Amerikában, olyan hírességek társaságában van az élbolyban, mint Jennifer Aniston, Eminem, Steven Spielberg, Jennifer Lopez, Paul McCartney, Ben Affleck vagy épp Tom Hanks.
Szintén a Forbes írta meg ez év elején, és igazi szenzációként értékelte, miszerint Oprah Winfrey médiasztár az első színes bőrű nő, aki bekerült a milliárdosok klubjába, egymilliárd dolláros vagyonával.
Az ugyancsak Oprah Winfrey nevével fémjelzett O magazin 2,5 millió olvasóval büszkélkedhet, és 140 millió dollár bevétele van évente.
Oprah az angol People magazinnak a világ legjobban fizetett sztárjairól készített listáján is igen jó helyen áll. Ő a legjobban kereső amerikai sztár, a fekete műsorvezetőnő évi 97 millió fontot, azaz nagyjából 3,4 milliárd forintot keres.