Az uruguayi válogatott egészen 1950-ig tökéletes mérleggel rendelkezett a világbajnokságokon, hiszen 1930-ban hazai pályán, majd 20 évvel később Brazíliában is aranyérmet szerzett, a köztes tornákon pedig nem indult.
Az 1950-es világbajnokságon alighanem minden idők legnagyobb meglepetését okozták azzal, hogy a torna utolsó mérkőzésén 2-1-re legyőzték a házigazda brazilokat. A négyes döntő záró összecsapásán Brazília számára már egy döntetlen is elég lett volna a világbajnoki címhez, és a második félidő elején meg is szerezte a vezetést, de a Maracana stadion mintegy 200 ezres közönsége megdöbbente látta, hogy az uruguayiak megfordítják a találkozót.
A csapat a világbajnokságok történetében először az 1954-es elődöntőben szenvedett vereséget, mégpedig a magyaroktól. Az összecsapás hatalmas küzdelmet hozott, a mieink már 2-0-ra is vezettek, de Uruguaynak sikerült egyenlítenie a második félidőben, és a továbbjutás csak a hosszabbításban dőlt el Kocsis Sándor két fejesgólja után.
1962-ben és 74-ben a csoportkörben, 1986-ban és 1990-ben a nyolcaddöntőben, 1966-ban pedig a negyeddöntőben esett ki. Közben 1970-ben a negyedik lett a válogatott, az elődöntőben Brazíliától 3-1-re, a helyosztón az NSZK-tól 1-0-ra kapott ki.
A 2002-es vébén a csoportkörben búcsúzott, de megmutatta, hogy sohasem adja fel a küzdelmet. Az utolsó találkozón Szenegál ellen csak a győzelem jelentett volna továbbjutást, ám az afrikaiak a szünetben már 3-0-ra vezettek. Ez azonban nem szegte Forlánék harci kedvét, akik egyenlítettek, sőt az utolsó percben nagyon közel kerültek a győzelemhez is. Csak annyira lett volna szükségük, hogy Richard Moráles az üresen tátongó kapuba fejeljen - a csatár azonban hibázott.
A 2006-os távolmaradás után négy éve szenzációsan szerepelt az együttes, a csoportban a Franciaország elleni 0-0 után Dél-Afrikát 3-0-ra, Mexikót 1-0-ra verte, a nyolcaddöntőben Dél-Korea ellen 2-1-re, a negyeddöntőben Ghána ellen 1-1-es döntetlen után tizenegyesekkel 4-2-re nyert. Az utolsó két mérkőzésen egyaránt 3-2-re kikapott, előbb Hollandiától, majd a bronzmérkőzésen Németországtól.