A Mexikóvárosi Nagydíj az egész hétvégén megszokott napos, kissé szeles, 25 fok környéki körülmények között, kiváló hangulatban indult el. A mezőny nagy része kezdésnek új közepes keverékű abroncsokat választott, ám a két Red Bull és a két Ferrari – az első 12-ből egyedüliként – használt lágyakon kezdte meg a versenyt, ami jó húzásnak bizonyult, hiszen a rajtvonaltól távoli első kanyarba Max Verstappen fordult elsőként. George Russellt csapattársa és Sergio Pérez is megelőzte, a pályafutása 100. F1-es futamán elinduló Charles Leclerc pedig Carlos Sainz mögé zárkózott.
Noha az első körökben Verstappen elszakadt Lewis Hamiltontól, hamarosan a gumielőnyét kihasználva a brit tudta tartani az egy-két másodperces hátrányát, míg a mezőny hátuljában Fernando Alonso és Valtteri Bottas, valamint Pierre Gasly és Lance Stroll csatázott egymással. A két Ferrari hamar leszakadt Russellről is, körönként majdnem fél másodperccel nőtt a hátrányuk a mercedeses pilótával szemben.
Az első bokszkiállásokra a korábbinál alacsonyabb aszfalthőmérséklet miatt a vártnál többet kellett várni, a lágy gumik ugyanis mindenki autóján legalább 23 körig bírták. Ekkor Pérez egy lassú (5 másodperces) kiállás után kapott közepeseket, majd két körrel később Verstappennel is ugyanígy döntött a csapat. A holland ráadásul a két Ferrari elé tért vissza, majd Pérez is hamar áthámozta magát Leclerc-en. A monacói egy körrel korábban (a 29.-ben) cserélt kereket, mint Sainz és Hamilton – a Mercedes britje keményeket, a két Ferrari közepeseket kapott.
Russell bírta a legtovább az élmezőnyből, éppen féltávnál váltott kemény abroncsokra, így visszaállt az eredeti sorrend: Verstappen 7 másodperccel vezetett Hamilton, 9-cel Pérez és 16-tal Russell előtt. A Ferrarik lemaradása már bőven fél perc felett volt, és még a bokszkiállását sokáig (a 40. körnél is tovább) eltoló Alonso és Bottas is előttük autózott.
Hamilton és Russell is azt jelezte a rádióban, hogy a kemény abroncsokon jobban szenved, mint azt a közepeseken tette, így pedig nem tudtak közeledni a gumikímélő tempót autózó Verstappenre. Az első hat helyezett között megszilárdultak a különbségek, mögöttük azonban Esteban Ocon harcolt keményen Bottasszal, Daniel Ricciardo pedig Cunoda Jukival, utóbbi párosnál az ausztrál vakmerősége (amiért 10 másodpercre megbüntették) után a japán járt pórul, és az ütközés után csak néhány körön keresztül tudta folytatni a futamot.