A Zöldeknél már az 1973-74-es bajnokcsapatban is szerepelt, igaz, csak két mérkőzés erejéig, de a következő esztendőben már 19 meccsen játszott, és ezt követen meghatározó játékosa lett az együttesnek. Egészen 1981-ig futballozott az ASSE-ban, és ez idő alatt olyan csapattársai voltak, mint Dominique Rocheteau, Bernard Lacombe vagy Michel Platini, nyert négy bajnoki címet, és pályára léphetett az 1976-os BEK-döntőben a Bayern München ellen.
Egyetlen bánata az volt, hogy az eredmények ellenére sem mutatkozhatott be a nagyválogatottban. A Saint-Etienne-t 1981-ben hagyta el, amikor is a Montpellier SC-be igazolt, ám a klub a következő évben kiesett az élvonalból, és ezzel tulajdonképpen véget is ért Santini játékos-pályafutása. 1983 és 1985 között ugyan még futballozott a Lisieux nevű amatőr csapatban, de ez egyben már tréneri karrierje első állomása is volt, hiszen itt játékos-edzőként tevékenykedett.
Első komolyabb edzői feladatát 1985-ben kapta, amikor az első osztályú Toulouse FC mestere lett, és nem is vallott szégyent. Első idényében negyedik lett a csapattal, a következő esztendőben pedig bronzérmet szerzett, és ezt követően is rendre a középmezőnyben végzett a gárdával.
Következő állomáshelye a Lille OSC volt, ahol 1989 és 1992 között három évet töltött el, majd ezt követően régi álma valósult meg azzal, hogy egykori klubjának, a Saint-Etienne-nek lehetett a szakvezetője. A Zöldek kispadján két szezonon keresztül dolgozott, de nem tudta megismételni az egykori sikereket, igaz az lett volna a meglepő, ha ez összejön neki, hiszen az együttes akkor már évek óta csak középcsapatnak számított Franciaországban.
Az 1994-95-ös szezonban az FC Sochaux-t gardírozta, kevés sikerrel, hiszen a társulat az utolsó helyen végzett a bajnokságban, és úgy tűnt, hogy Santini edzői karrierje ezzel véget is ér. A következő évben ugyanis az Olympique Lyon szakmai igazgatója lett, és négy esztendőn keresztül volt felelős a klubnál zajló munkáért, az átigazolásokért és az utánpótlás-nevelésért. Az egyesület elnöke, Jean-Michel Aulas azonban elégedetlen volt az edzőkkel, mivel egyikük sem tudta megvalósítani nagy álmát, a bajnoki cím megszerzését, így 2000 nyarán Santinit ültette a kispadra.
Ez a húzás bejött: a klub előbb megnyerte a ligakupát, majd története során először a bajnoki aranyérmet is. Santini már jó előre kijelentette, hogy 2002 nyarán lemond a vezetőedzői posztról, de aligha gondolta volna, hogy pár héttel később még nehezebb munkát kap: őt nevezték ki ugyanis szövetségi kapitánynak.