A korábbi ismeretek szerint Pantani kokain-túladagolás következtében hunyt el 2004 februárjában. Az 1998-ban a Tour de France-t és a Giro'd Italiát is megnyerő Pantanira egy rimini szállodában találtak rá holtan, és a szobában négy különböző antidepresszáns dobozaira bukkantak, amelyek közül több üres volt.
Pantani a halála előtt évekig küzdött a depresszióval, amelyet az okozott, hogy az 1999-es Girón az élen állt, amikor az egyik szakasz után végzett vizsgálat magas hematokritszintet állapított meg nála, ezért kizárták a versenyből, és doppingolással vádoltak meg.
A boncolás 2004-ben azt állapította meg, hogy agyi és tüdőödéma okozta a halálát. Az új hipotézis szerint Pantanit megverték, majd arra kényszerítették, hogy vízbe kevert kokaint igyon, a szervezetében ugyanis olyan nagy mennyiségű kokaint találtak, amely csak ilyen módon kerülhetett bele.
Pantani szülei sosem hittek abban, hogy fiuk öngyilkos lett, édesanyja 2007-ben kérelmet nyújtott be az ügyészséghez, hogy vizsgálják meg újra a halálának körülményeit, de akkor elutasították. "Válaszokat szeretnék kapni a kérdesekre. Biztos vagyok benne, hogy Marco nem lett öngyilkos, azok ölték meg, akiket zavart, hogy ő nem félt kimondani, hogy a kerékpársportban jelen van a dopping. Tudom, hogy már nem kaphatom őt vissza, de az igazságot ki akarom deríteni" - nyilatkozta Tonina Belletti, Pantani édesanyja.