Apja, Joisé Ruiz Blasco festő és rajztanár volt, fia már tízéves korában kivételes rajztehetségével tűnt ki. 1891-ben La Corunába költöztek, és apja minden erejét Pablo tehetsége kifejlesztésének szentelte. Pablo 13 éves volt, amikor első kiállítását rendezték.
Apja 1895-ben a barcelonai művészeti akadémia tanára lett, s fia is itt képezte magát. 1897-ben a madridi királyi akadémia hallgatója lett, de csakhamar otthagyta az akadémikus szellemű intézményt, s a nagyvárosi élet sűrűjébe vetette magát, miközben a Prado képtárában Velázquez, el Greco és Goya műveit tanulmányozta. 1898-ban vette fel művésznévként Picassót, anyja családi nevét, s megnyílt első barcelonai kiállítása.
Egy festményét kiállították a párizsi világkiállításon, s a festő két hónapot töltött a francia fővárosban, felfedezte magának Van Goghot és a metropolis művészeti életét. 1901-04 között, kék korszaka idején felváltva élt Párizsban és Barcelonában, képei a szegények és elesettek világát, az anyaság témáját ábrázolták.
Apollinaire-rel kötött barátsága hatására végleg Párizsba költözött, és koldusokat, prostituáltakat, cirkuszi artistákat festett, utóbbiak vándor életmódja a művész helyzetét jelképezte számára (Leány a labdán, Mutatványos család). Új korszaka a rózsaszínt tette uralkodóvá palettáján, s a szobrászat is felkeltette figyelmét.
1906-tól dolgozott az Avignoni kisasszonyok című korszakalkotó képén, amely széttöredezett síkjaival, a női test brutális ábrázolásával, maszkszerű arcaival annyira provokatív volt, hogy a művész éveken át nem merte bemutatni. Afrikai maszkokra emlékeztető stílusát 1908-ban a Braque-kal közösen kidolgozott új modor, az analitikus kubizmus váltotta fel, amely szakított a perspektíva 500 éve alkalmazott hagyományával, és az illúziókeltés céljával. Képeik a tárgyak több nézetét ábrázolták egyszerre, felbontották és átértelmezték azok térbeli helyzetét, a fényt és árnyékot, a színeket. Picasso színvilága közeledett a monokromatizmushoz, okkert, barnát és szürkét alkalmazott főleg zenészeket és hangszereket ábrázoló, síkszerű képein. 1912-ben megjelent műveikben a kollázs, az újságkivágások és más tárgyak felragasztása révén síkbeli műveik három dimenziósak lettek - a valóság és illúzió határán. Az I. világháború szétszórta a párizsi baráti kört, Picasso Párizsban maradt, és Erik Satie zeneszerző révén Jean Cocteau társaságába került. Itt ismerkedett meg első feleségével, Olga Kohlova táncosnővel. Színpadképeket és díszleteket tervezett, majd itáliai útján meglepően természethű képeket festett. Jelentős kapcsolatai voltak André Breton szürrealista mozgalmával, kedvelt témájuk volt a metamorfózis - a félig ember, félig bika Minotaurusz az emberi és állati lét küzdelmét fejezi ki, de némileg Picasso önportréja is.
1935-26-ban alig festett, szürrealista verseket írt, később egy színdarabot is összeállított A farkánál megragadott vágy címmel. Ezután kezdett komolyan szobrászattal foglalkozni, noha e műveit inkább csak halála után ismerték meg. Vasból, fémlemezekből és gipszből készítette plasztikáit, felhasznált "talált tárgyakat" is. Marie-Therese Walter - akitől Maya nevű lánya született - ihlette számos szobrát. Kapcsolatban maradt vele 1936 után is, amikor már Dora Maarral élt.
Utoljára 1934-ben járt hazájában, de kapcsolatban volt a köztársasági kormánnyal, amely a Prado tiszteletbeli igazgatójává nevezte ki. Picasso műveiben elítélte a francoizmust, s 1937-ben a párizsi világkiállítás számára megfestette a világhírű Guernicát, amely a fasiszta barbárság ellen tiltakozott.
A párizsi Salon 1944-es kiállításán megdöbbenés fogadta műveit, akárcsak bejelentését, hogy belép a Francia Kommunista Pártba. Ekkori társaságát Sartre, Éluard, a magyar Brassai alkották. 1946-ban a Földközi-tenger partjára költözött Francoise Gilot-val, akitől két gyermeke született. Ekkori műveire a megtalált boldogság, az életöröm, a klasszikus hagyományokkal és a mediterrán gyökerekkel való azonosulás jellemző. Ekkor kezdett kerámiával foglalkozni, e műfajban is újító volt. Hírneve az egész világot bejárta, Aragon hatására közvetlenül politizált is, 1949-ben rajzolta Békegalambját.
Francoise Gilot 1953-ban elhagyta, Picasso 1961-ben Jacqueline Roque keramikust vette feleségül, aki kései éveinek múzsája lett. Élete végén a művészettörténet számos fontos művét újrafogalmazta. 1955-ben készült Clouzot filmje, A Picasso-rejtély, ebben a fény és a színek bűvészeként jelenik meg.
Picasso 1973. április 8-án halt meg Mouginsban. Hatása alól a század egyetlen művésze sem vonhatta ki magát. Nyughatatlan szelleme a képzőművészet Próteuszává tette - aki a görög mitológia átváltozásairól híres alakja volt. Sokan voltak, akik műveit, stílusváltásait nem értették, de Picasso már életében legendává vált.