Alakításával O'Brian nemcsak Emmy-jelölést érdemelt, de a kor férfi szexszimbólumának is számított. A színész később olyan nagyjátékfilmekben szerepelt, mint a Repülj velem!, a Szemben az árral vagy a Tíz kicsi indián.
De a tévének sem fordított hátat: játszott a The Alfred Hitchcock Hour-ben, a Charlie angyalai-ban, a Fantasy Island-ben, a Szerelemhajó-ban és a Gyilkos sorok-ban is.
Érdekesség, hogy O'Briannek volt egy kisebb szerepe John Wayne utolsó filmjében, A mesterlövész-ben is, és ezzel ő lett az, akit a legendás westernszínész pályája során utoljára lőtt le. Mivel O'Brian jó barátja volt Wayne-nek, nagy megtiszteltetésként élte meg a dolgot.
A színész természetesen nem csak westernben tevékenykedett: idősebb korában szerepelt például az Ikrek című népszerű vígjátékban. Hugh O'Briant felesége, Virginia Barber gyászolja, akivel 2006, azaz 81 éves kora óta élt házasságban.