A klinikai vizsgálatok eredményeinek manipulációi

Az orvosi folyóiratokat vizsgáló felmérések szerint megalapozott, amitől sokan tartanak: a klinikai próbák során nem minden történik a lehető legtisztességesebben. Jim Giles, a Nature-ben megjelent cikk szerzője azokkal beszélgetett, akik a folyamatok átláthatóságáért küzdenek.

Kutatók egy csoportja 1990 óta négyévente összeül azzal a céllal, hogy a felderítsék a klinikai vizsgálatok mögött rejlő elfogultságot. Az tapasztalták, hogy bár a nyilvánvaló megtévesztés ritka, annyi bizonyos, hogy az egyes gyógyszerek hatékonyságáról hozzánk némiképp módosult információ jut csak el. A kutatók szerint ez nyereségvágy és egyéni karrierszempontok miatt van így - olvasható a Nature 2006. március 16-ai számában.

A koppenhágai Nordic Cochrane Centre igazgatója, a klinikai vizsgálatok szakértője, Peter Gotzsche szavaival élve: "a betegek önként jelentkeznek a klinikai próbákra, de hogy végül mi kerül a közleményekbe, függ a finanszírozástól, és személyes ambícióktól is. Ez etikailag mindenképpen aggályos, és bár nem lesz könnyű, elengedhetetlen a változás."

Javarészt folyóiratok szerkesztői, orvosi statisztikusok, közegészségügyi szakértők azok az önkéntesek, akik - kételkedvén a klinikai vizsgálatok tisztességes voltában - megvizsgálták a dokumentációkat, és fényt derítettek az elfogult értékelési sémákra. Egyesek közülük az orvosi folyóiratokra próbálnak hatni, hogy a szerzőknek kevesebb lehetősége maradjon az eredmények elferdítésére. Mások az összes klinikai próba átfogó, nemzetközi nyilvántartását szeretnék létrehozni, amely e téren évtizedek óta a legjelentősebb reform lehetne. Így egyszer majd nyilvánossá válhat az összes klinikai próba minden adata. Ezzel a gondolattal azonban a reform tervezői a gyógyszercégek ellenállásába ütköznek. A kérdés az, hogy vajon az átláthatóság vagy az üzleti titok megőrzése szolgálja-e jobban az orvostudomány fejlődését.

Elkendőzött negatív eredmények

Az efféle viták létjogosultságát bizonyítja a klinikai vizsgálatokról megjelenő közleményekkel kapcsolatos egyik legnagyobb probléma, az, hogy a negatív eredmények rejtve maradhatnak. Mivel a klinikai kutatók nem kötelesek a vizsgálataik során találtakat publikálni, így a bizonytalan vagy negatív eredmények fiókokban végezhetik, mint "fantom tanulmányok". A folyóiratokban megjelenő közlemények ebben az esetben a valóságnál pozitívabb képet festenek az adott kezelési mód hatékonyságáról, és ez messzemenő következményekkel jár.

Állítólag ez történt 2004-ben egy londoni gyógyszeróriás által gyártott antidepresszáns esetében is, amelyet akkoriban gyakran írtak fel amerikai tizenéveseknek. Az orvosokat ma már óvatossá teszi, hogy napvilágra került: a szer mellékhatásaként gyakoribb az öngyilkosság. Az Egyesült Államokban bíróság elé vitték az ügyet, amely szerint a cég 1998 óta elhallgatott adatokat, amelyek erre a mellékhatásra utaltak. Bár a cég szóvivője szerint a vádak megalapozatlanok voltak, a bírósági eljárás anyagi és időbeli terheit megelőzendő kifizettek 2,5 milliárd dollárt.

A fantomtanulmányokat a vizsgálati protokollok segítségével is meg lehet találni. Ezek a helyi etikai bizottságoknak leadott dokumentumok tartalmazzák a próba tervezett menetét és az eredmény értékelésének módját. Az elkészült tanulmányok és a protokollok összevetésével több csoport is talált számos befejezett, de nem publikált vizsgálatot. A folyóiratok és egészségügyi hivatalok számára ily módon lehetetlenné válik a potenciális gyógyszerek tárgyilagos értékelése, mert mindig maradhat rejtve olyan információ, amely befolyásolná a döntésüket.

Az elmúlt évben például egy francia kutatócsoport úgy találta, hogy 2002-ig az ország etikai bizottságainál 1984-ben regisztrált klinikai vizsgálatok csupán 40 százalékát közölték, annak ellenére, hogy több mint kétszer annyi próbát be is fejeztek. A kétes eredményt adó vizsgálatokat sokszor vagy később publikálták, vagy egyáltalán nem is. Az ilyesmi bármely tudományágban előfordulhat, azonban a klinikai próbákat végzők etikai felelőssége különösen nagy, mivel az ő eredményeiket is számításba veszik az egyes gyógyszerek engedélyezéséről hozott döntéskor.

A szerkesztők felelőssége

Amikor egy vizsgálat eredménye már eljutott egy szerkesztő kezébe, még mindig nem hárult el az összes lehetséges probléma. Például az arthritis kezelésére szolgáló egyik gyógyszerről 2000-ben megjelent tanulmány jó eredményekről számolt be. Az eredeti cikk szerint - amely az igen rangos Journal of the American Medical Association (JAMA) című folyóiratban jelent meg - a feltevés, hogy a szer fekélyt okozhat, nem megalapozott. Ezt azonban csupán hat hónapig végzett próba alapján mutatták ki. Az egy évig tartó kezelés adatait felhasználó orvosok ezzel szemben azt találták, a szer ugyanolyan gyakorisággal okoz fekélyt, mint más gyógymódok. Az egész éves adatok már akkor hozzáférhetőek voltak, amikor az eredeti cikket benyújtották. A szerzők arra hivatkoztak, hogy ezek az eredmények túlságosan megbízhatatlanok voltak, de elismerték, hogy "elkerülhették volna a zűrzavart", ha időben tájékoztatták volna a szerkesztőket arról, hogy miért hagyták figyelmen kívül ezeket az adatokat.

Dániában 122 darab 1994-95 folyamán regisztrált vizsgálati protokollt ellenőriztek, és azt tapasztalták, hogy a protokollban rögzített vizsgálandó eredmények több mint fele kimaradt a közölt tanulmányokból. A cikkek szerzői a látható tények ellenére tagadták, hogy valaha is regisztrálták volna a hiányzó értékeket. A nem döntő, tehát a feltevést sem megerősítő, se nem cáfoló eredményeket dokumentáló adatok szignifikánsan gyakrabban hiányoztak a végső publikációkból.

Az orvosi folyóiratok elkérhetik az ilyen hiányzó adatokat. A The Lancet című folyóirat a szerzőktől három éve az eredmények mellett a vizsgálati protokollt is bekéri, abban a reményben, hogy így ellenőrizni tudják, vajon minden megszerzett információt közölnek-e a cikkben.

Ha minden adat rendelkezésre áll, a szerkesztőknek a hatásosság jelent újabb kihívást. A kutatók és szponzorok egyaránt érdekesebbnek találják a működő dolgokat, ezért a szerzők tudat alatt hajlamosak lehetnek egy-egy csavarral vagy erősebb szavakkal megfogalmazni az eredményeiket, csakhogy cikkük minél izgalmasabbnak tűnjön és bekerüljön a folyóiratba.

A cégek érdekei

A hatáskeltő megfogalmazás főleg a cikkek befejezésében figyelhető meg. A Koppenhágai Egyetem kutatói 370 klinikai vizsgálat elemzésekor úgy találták, hogy leginkább a finanszírozási forma határozta meg, hogy mi került végül a cikkek zárszavába a gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát illetően. Azon kutatások, amelyeket profitorientált szervezetek finanszíroztak, számottevően gyakrabban adtak kedvező eredményt, mint azok, amelyek költségeit alapítványi vagy állami források fedezték, és ezt az összefüggést nem magyarázta az, hogy az előbbi esetben a tesztek gyakrabban végződtek volna pozitívan. Gotzsche és munkatársai egy, még ellenőrzés alatt álló tanulmányukban rámutatnak: ha az iparág finanszíroz egy meta-analízist, azaz egy gyógyszer korábbi klinikai vizsgálatai során kapott eredményeket összefoglaló tanulmányt, akkor szintén nagyobb eséllyel jutnak pozitívabb eredményre, mint ahogy azt az adatok indokolnák.

A klinikai próbák szakértői szerint a finanszírozáshoz kötött ellentmondásokra visszavezethető a többi probléma is. A vizsgált gyógyszert gyártó cégnek anyagi érdeke fűződik akár a kapott eredmények elhallgatásához, akár az eredmények hiányos közléséhez. Gyakran előfordul, hogy legalább egyvalaki a cikk szerzői közül a kutatást finanszírozó cég alkalmazottja. A gyógyszercégek hatása talán nem is kerülhető el, az indíték és lehetőségek egyidejű jelenléte miatt. Óvatosnak kell lenni az olyan cikkek olvasásakor, amelyek költségeit az iparág fedezte, nem azért, mintha rosszul végezték volna el a vizsgálatot, hanem mert feltételeznünk kell: a szponzorcég mindent megtett annak érdekében, hogy termékét a lehető legjobb fényben tüntesse fel.

A szerkesztők felelőssége

A JAMA szerkesztői tavaly óta minden profitorientált szervezet által támogatott kutatás eredményeit független statisztikai vizsgálatnak vetik alá. Már évek óta kérték erre a cikket küldő szerzőket, de kötelezővé is kellett tenniük, miután sorra érkeztek hozzájuk tisztességtelennek tűnő tanulmányok. Sokak előzetes kételyei ellenére a szigorítás óta is kapnak és közölnek olyan cikkeket, amelyekhez a kutatási költségeket profitérdekelt cégek állták.

A pozitív eredmények túlsúlya az államilag finanszírozott vizsgálatok esetében is megfigyelhető, noha a kisebb mértékben, mint gyógyszercégeknél. Ha egy nagy folyóiratban megjelenik egy cikk, az amellett, hogy anyagi hasznot hajt a cégnek, a szerző karrierjének is jót tesz.

A szaklapok szerkesztőit is felelősség terheli: ki kellene tudniuk szűrni a változtatásokat, amelyek csak a nagyobb hatás elérése érdekében kerültek a cikkekbe. Azonban még a folyóiratok is érdekeltek lehetnek a pozitív eredmények közlésében. Egy gyógyszer hatásosságát megerősítő cikk utánnyomása több millió dolláros bevételt jelent, és ez befolyásolhatja szerkesztői döntéseket. A gyógyszercégek próbálnak is ily módón hatni a folyóiratokra. Richard Horton, a The Lancet munkatársa elmondta, néha megkeresik szerzők azzal, hogy ha megjelenik a tanulmányuk, szponzoraik valószínűleg sok utánnyomott példányt rendelnek majd. Horton és más rangos újságok szerkesztői elhárítják az efféle tolakodást. Más, befolyásolhatóbb munkatársakkal dolgozó folyóiratoknál azonban gyakran nincs is szabály, amely kötelezővé tenné kereskedelmi és szerkesztői döntések elkülönítését. Tehát az utánnyomásból származó bevétel is szempont lehet, amikor egy cikk publikálásáról döntenek.

Az orvosi folyóiratok szerkesztői elzárkóznak az efféle vádak elől, tagadják, hogy üzleti érdek befolyásolná a szakmai értékelést. A bevezetett újítások is a klinikai vizsgálatok eredményeinek tisztességes közlését szolgálják. Ezek közül az egyik első az 1996-ban megalkotott és 2001-ben felülvizsgált Vizsgálati Beszámolók Egységesített Szabványa (CONSORT), amely a klinikai próbákról készített beszámolók irányelveit tartalmazza. A legszínvonalasabb folyóiratok kötelezik a cikkek szerzőit a program betartására, és ez úgy tűnik, segít. Pontosabb leírás készül a vizsgálati alanyok kezelt, illetve kontroll csoportba történő kiválasztásáról. Az eredmények és a cikk közötti folyamat átláthatóbbá válik, ezáltal a szerkesztők megalapozottabb döntést tudnak hozni.

A szaklapok szorgalmazzák a kutatások nyilvántartását egészen a vizsgálatok megkezdéstől, abban a reményben, hogy így kevésbé maradhatnak rejtett végeredmények. Már több ilyen nyilvántartó rendszer működik, az amerikai kormány tartja fent az egyiket. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ezen adatbázisok online összekapcsolását tervezi. 2004-ben az Orvostudományi Folyóiratok Szerkesztőinek Nemzetközi Bizottsága kijelentette, tagjaik nem közlik olyan kutatás eredményét, amelyet nyilvános adatbázisban nem regisztráltak.

A klinikai kutatások szakértői örömmel fogadták a változásokat, azonban tavaly júniusban a Bizottság új nyilatkozatot tett, mert néhány szponzor a kutatás regisztrációjakor szándékosan homályosan fogalmazott, a például a gyógyszer neve helyett csak annyit írt: "vizsgálati anyag". Egy következő felmérés tavaly októberig máris javuló információszolgáltatásról számolt be.

További reformok

Mindezen sikerek mellett további reformok várhatók. A WHO nyilvántartásán dolgozó szakértők azt szeretnék elérni, hogy készüljön lista a klinikai vizsgálatokról kötelezően megadandó adatokról, amely tartalmazná a szer elsődleges hatásának meghatározását is. A gyógyszercégek szerint ez már túlzás, olyan, akár egy feltalálótól a találmánya leírását kérni, még mielőtt azt szabadalmaztatta volna. A cégek e helyett azt javasolják, hogy az ilyen adatokat helyezzék zárt letétbe, és csak a forgalomba hozatali engedély megadása után legyenek elérhetők. A túlságosan korai nyilvánosság miatt ugyanis a cégek esetleg kevésbé vállalnák egy-egy új kezelési mód kockázatait, és lassulhatna az új hatóanyagok kifejlesztése is.

A kritikusok szerint nem elég a WHO rendszere, egyesek szerint az összes kutatási eredményt nyilvános adatbázisokban hozzáférhetővé kellene tenni, nem csupán a vizsgálati folyamatot tartalmazó protokollt és a végeredményt. Ez a megoldás újabb problémákat vet fel. Egy ilyen adatbázis létrehozása nem csak a gyógyszeripar üzleti érdekeivel ütközhet. Az új, vizsgált gyógyszereket követelő betegekre is gondolni kell. A biztosítók és kórházak még a szakmai szemlék megjelenése előtt esetleg más gyógyszereket választanának.

Bár az egyeztetési folyamat még csak a kezdeteinél jár, a klinikai vizsgálatok szakértői bizakodóbbak, mint az elmúlt tizenöt év során bármikor. A WHO nyilvántartásának irányelveit már áprilisban meghatározhatják. Az emberek érdeklődését felkeltették a közelmúltban történt botrányok. A reformok szükségességét rengeteg adat igazolja. Az iparág várható tiltakozása ellenére nyilvánvaló: a változtatások nagyon is időszerűek.

Peter Gotzsche így fogalmaz: "Nem a reményben bízom. Azonban az összes kutatási eredményt nyilvánosságra kellene hozni, nem csak azokat, amelyeket a szponzor is szeretne a világ tudtára adni. Ez elképesztően fontos."

Forrás: NATURE|Vol 440|16 March 2006