Huszonkétezer iker vizsgálata tárja fel a génműködés még ismeretlen titkait

Minden korábbinál nagyobb szabású genetikai vizsgálat indult tizenegyezer ikerpár bevonásával, amelyből kiderülhet, pontosan mi határozza meg azt, hogy egy-egy gén aktív-e vagy sem. Ebből pedig megtudhatjuk például azt, hogy miért pont mi leszünk allergiásak a parlagfűre, vagy miért kapunk hamarabb infarktust, mint mások.

A genetikai, vagy még inkább genomikai vizsgálatok aranykorukat élik az utóbbi időben: a genetikai állományt (genomot) elemző kutatások azóta lendültek fel igazán, hogy elérhetővé váltak a DNS-állomány bázissorrendjének egyre gyorsabb és olcsóbb azonosítására alkalmas eljárások. Ezen vizsgálatok egyik fajtáját nevezzük epigenetikai kutatásnak: a szakemberek ilyenkor nem arra kíváncsiak, hogy miként módosul maga a DNS-szekvencia, hanem azt szeretnék tudni, hogy milyen egyéb módosulások érik az örökítőanyagot. Ezek a változások végbemehetnek az étrend vagy az életmódbeli tényezők hatására, és igen érdekes, hogy egyes esetekben a következő generációkban is ugyanúgy megjelenhetnek.

Lehetséges tehát, hogy a dohányzás vagy a helytelen táplálkozás, sőt még a légszennyezettség hatásai is továbbadódnak utódainknak. Számos kutató feltételezi, hogy az egyes betegségekre való megnövekedett fogékonyságot - akár egy-egy családon belül, akár az életkor előrehaladtával - ezek az úgynevezett epigenetikai folyamatok magyarázhatják. Ezekre a kérdésekre adhat választ egy új, eddig példa nélkül álló epigenetikai ikervizsgálat, amely a londoni King's College és a kínai Beijing Genomics Institute együttműködésében kezdődött meg nemrég.

20 millió DNS-szakasz vizsgálata 11 000 ikerpárnál

"A közeljövőben megtalálhatjuk azokat a kulcsgéneket, amelyek hol kikapcsolt, hol pedig bekapcsolt állapotba kerülnek, ezáltal pedig különféle betegségeket idézhetnek elő" - mondja Tim Spector a King's College által kiadott sajtóközleményben. Spector - a legnagyobb brit ikeradatbázis, a TwinsUK igazgatója - egészen egyedülálló lehetőségről beszél, ami valóban nem túlzás: a vizsgálatba összesen 11 000 ikerpárt vontak be.

Az adatbázisban egyaránt találunk egy- és kétpetéjű ikreket, főleg 16 és 85 év közötti nőket. Ők már eddig is szerepeltek azokban a kutatásokban, amelyekben az öregedéssel összefüggő betegségek genetikai és környezeti okait kutatták, most azonban olyasmire kerül majd sor, amire még soha. Az ikerpároknál - tehát összesen 22 000 embernél - 20 millió DNS-szakaszon vizsgálják majd a metilációs mintázatokat, vagyis a már említett epigenetikai jellemzőket.

Epigenetika és ikervizsgálatok

Sokak számára az egypetéjű ikrek egyformasága minden kétséget kizáró módon bizonyítja a genetika környezeti hatásoktól független erejét. Ám az epigenetikával foglalkozók figyelmét éppen azok az esetek keltik fel, amikor az egypetéjű ikrek mégsem tökéletesen azonosak, például nem teljesen egyezik a fogékonyságuk bizonyos betegségekre, vagyis előkerülnek az életkor előrehaladtával kialakuló epigenetikai különbségek. Úgy tűnik, hogy a fiatal egypetéjű ikrek hasonló DNS-metilációs mintázattal rendelkeznek, míg a kor előrehaladtával ez megváltozik. Lehetséges, hogy éppen a metilációs mintázatban rejlő különbségek vezetnek a betegségek iránti eltérő fogékonysághoz - az Epitwin névre keresztelt új vizsgálatból minderre választ kapunk majd a közeljövőben.

CpG-szigeteknek

Még homályos a gének ki- és bekapcsolódásának rendszere

"11 000 ikerpárról van szó, ami iszonyú nagy szám - a vizsgálatban főleg az egypetéjű ikrek az érdekesek, hiszen náluk a megtermékenyítés után osztódik a petesejt, a kiinduláskor tehát teljesen egyforma a két testvér genetikai állománya. A későbbi különbségek a véletlenszerűen bekövetkező mutációkból, illetve az epigenetikai különbségekből adódnak. Utóbbiak például a táplálkozási különbségek, az eltérő fertőzések, a stressz és a mozgás, vagyis többnyire az életmódbeli eltérések miatt jöhetnek létre. A vizsgálat módszertana és nagy elemszáma az, ami miatt igazán különleges kutatásról beszélhetünk" - mondta dr. Falus András immunológus, a Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézetének vezetője.

"Fontos megérteni, hogy nemcsak a metilcsoportok - vagy más oldallánc-módosulások - létrejöttéről beszélünk, hanem ugyanígy el is távolítódhatnak ezek a molekulák, vagyis egy visszafordítható, reverzibilis folyamatról van szó. Ha létezik metiláz enzim, akkor létezik egy demetiláz is, amely eltávolíthatja a DNS-ről az ahhoz kötődő metilcsoportot. Ha a DNS egyik építőkövére, a citozin nevű molekulára felkerül egy metilcsoport, akkor gátlódik az adott DNS-szakasz működése. Ha viszont lekerül onnan a metilcsoport, akkor a gén ismét aktiválódik. Emiatt van, hogy az epigenetikai változások megértése - köztük a metilációé - alapvető fontosságú lesz a génszabályozás működésének pontos tisztázása szempontjából. Ez az egyik olyan terület, ahol ma még korántsem értünk mindent" - mondta Falus.

Éhezés és táplálékbőség - egy példa az epigenetikai változások jelentőségére

A génekre rárakódó "molekuláris zaj", vagyis az epigenetikai mintázatok továbbadódására már több egyértelmű példát is ismerünk. Ezek egyike egy 2002-es tanulmány, amelyet az Umea Egyetem kutatói végzetek, a rendelkezésükre álló többgenerációs adatsorok felhasználásával (az adatok egy izolált svéd közösségre vonatkoztak). A szakemberek többek között az apai nagyapák serdülőkor előtti - 12 és 15 éves kor közötti - táplálkozásának fiúunokákra gyakorolt hatásait vizsgálták.

Kiderült, hogy azokban az években, amikor a termés gyengébb volt - vagyis a nagyszülő viszonylagosan koplalásra kényszerült - akkor a fiú unokák élettartama meghosszabbodott. Amikor viszont bőven volt táplálék, akkor rövidebbnek bizonyult az utódok élettartama. Ezt követően nemcsak a fiúunokák élettartamát, hanem a keringési, illetve a cukorbetegséggel összefüggő halálozási arányt is megvizsgálták. A szívbetegségekkel összefüggő halálozás csökkent abban az esetben, ha a nagyapa kamaszkora előtti éveiben nem állt rendelkezésre elegendő mennyiségű élelmiszer. Az igazán meglepő eredmények azonban a cukorbetegségnél jelentkeztek: ha bőséges mennyiségű táplálék állt az apai nagyapa rendelkezésére, akkor a fiúunokában négyszeresére nőtt a cukorbetegséggel kapcsolatos halálozási arány - írja a European Journal of Human Genetics-ben megjelent cikk.

Ez a tanulmány szintén jól illusztrálja, hogy az epigenetikai változások mennyire fontosak lehetnek a későbbi megbetegedések kialakulása szempontjából. Az Epitwin vizsgálatból pedig jóval több kiderül majd ezekről a DNS-módosulásokról, mint amit eddig bárki is remélhetett volna.

Epigenetikai öröklődés

Az epigenetika nem az örökítőanyag "építőkockáinak" sorrend meghatározásával, hanem a DNS és egyes sejtmagban található fehérjék másodlagos kovalens módosításainak mintázatával foglalkozik. Ezek a kémiai módosítások (például metiláció, acetiláció, foszforiláció) igen fontosak a környezet, az öregedés és a különböző betegségekre való genetikai hajlamok kapcsolatrendszerében, és mára az orvosi kutatások középpontjába kerültek (az epigenetikai módosulásokat szemléltető ábrát korábbi cikkünkben tekintheti meg: Öröklődhetnek a szerzett tulajdonságok.)

A DNS-működést befolyásoló - például a gének ki- és bekapcsolódását okozó - epigenetikai faktorok a DNS kifejeződési (expressziós) mintázatának finomhangolására szolgálnak. Egyáltalán nem mindegy, hogy egy gén mennyit van ki-, illetve bekapcsolt állapotban, hiszen ha emiatt például nem termelődnek meg bizonyos fehérjék, az idővel különféle betegségek kialakulásához vezethet.

A fehérjék termelődése csak az egyik példa; a rövidszálú, úgynevezett mikro-RNS-ek előállítása szintén zavart szenvedhet, ami ugyancsak rendellenességeket okozhat a szervezet működésében. "Az említett folyamatok pontos részletei ma még nem kellően tisztázottak, és éppen ez az, amire az újonnan indított epigenetikai ikervizsgálatból megkaphatnánk a ma még hiányzó válaszokat" - mondta Falus.