A sejt egészében zajló kölcsönhatásokról ma még keveset tudunk

A rendszerbiológia világszinten is új tudományterület a biológiában, de már hazánkban is nemzetközi színvonalon művelik. Papp Balázs külföldi kutatói állását adta fel azért, hogy itthon alapíthasson új munkacsoportot. Mindezt a Magyar Tudományos Akadémia Lendület Programja tette lehetővé a számára, amelyet azért alapítottak, hogy itthon is kiemelt támogatásban részesüljenek a legtehetségesebb szakemberek. 

[origo]: Munkatársaiddal a rendszerbiológia területén értetek el igen jelentős eredményeket, amely egy mindössze öt-tíz éves múlttal rendelkező tudományterület. Hogyan definiálható a rendszerbiológia fogalma, mire irányulnak ezek a vizsgálatok?
Papp Balázs: Az elmúlt tíz-tizenöt év során rengeteg új dolog történt a biológiában. Ez különösen érvényes a molekuláris biológiai kutatásokra, ahol hirtelen hatalmas adattömegek kezdtek termelődni. Azon kívül, hogy sikerült meghatározni az ember genetikai állományának teljes bázissorrendjét, számos más élőlénynél is megtették ugyanezt. Ennek köszönhetően felgyorsultak azok a kutatások, amelyek alapján egyre inkább megismerhetővé válik, hogy melyek a sejtek molekuláris összetevői, és azok milyen módon kapcsolódnak össze. A rendszerbiológia mellett a hálózatbiológia megjelenése is az újonnan elérhetővé vált adatsoroknak volt köszönhető.

A hálózat- és a rendszerbiológia hasonló fogalmak, de nem teljesen azonosak. Az előbbi leginkább a sejtek molekuláris összetevői, így a DNS, a fehérjék, az RNS-ek és az anyagcsere-termékek között zajló kölcsönhatások statisztikai összefüggéseit elemzi. A rendszerbiológia hasonlít erre, de ennél valamivel mechanisztikusabb szemléletű. A rendszerbiológiai kutatások alapvető célja, hogy a sejtek viselkedését számítógépes modellek segítségével vezesse vissza az alkatrészek kölcsönhatásaira. Így mennyiségileg, számokkal mérhető formában is megérthetjük, hogyan működik a sejt. Attól még messze állunk, hogy mindezt egy teljes sejt vagy élőlény esetében is megtehessük. Viszont léteznek olyan, jól körülhatárolható alrendszerei a sejtnek, ahol ehhez már elég sok ismeret áll rendelkezésre.

Milyen sejtes alrendszerekre kell itt gondolnunk, és mire jók a számítógépes modellek?
A sejtek anyagcsere-hálózata vagy az életciklusukat szabályozó genetikai "áramkörök" egyaránt jó példái annak, hogy mikor van szó viszonylag jól körülhatárolható és már jól leírt genetikai alrendszerekről. Az anyagcserében résztvevő gének száma az ezres nagyságrend körül van. Ezeknek a szerepe egyrészt elég jól ismert, másrészt matematikailag is jól leírható. Ez utóbbi azért fontos, mert így számítógépes módszerekkel tudjuk szimulálni az anyagcsere működését, továbbá jóslatokat tudunk tenni.

A Szegedi Biológiai Kutatóköpont munkatársai, Papp Balázs és Pál Csaba abban a kutatásban is részt vettek, amelyben az egysejtű sörélesztő génkölcsönhatásairól készítettek térképet a kutatók. Az ábrán ezeket a kölcsönhatásokat ábrázolták egy hálózat formájában. A pontok a géneket jelölik: ezeket akkor kötötték össze egymással, ha a gének kimutathatóan befolyásolták egymás működését.

A számítógépes modellek segítségével megmondható, hogy a gének - a genotípus - milyen kapcsolatban áll a külsőleg látható jegyekkel és a viselkedéssel, vagyis a fenotípussal. A modellek alapján megállapítható, hogy az éppen vizsgált sejtben, az éppen adott körülmények között mely gének fontosak, és melyek kevésbé azok. A számítógépes szimulációk másik fő előnye, hogy megjósolhatóvá teszik a sejtek külső hatásokra történő reagálását. Ezek egyaránt lehetnek környezeti változások, a DNS-t érintő mutációk, vagy más, mesterséges genetikai beavatkozások. Az ilyen előrejelzéseknek már ma is fontos gyakorlati hasznuk van, például a biotechnológiában. A modellek az előrejelzés mellett igen komoly eszközt jelentenek a tudományos megismerésben is, hiszen egy bonyolult jelenséget egyszerűbb tényezőkre tudunk visszavezetni a segítségükkel.

Az ilyen alaposan ismert alrendszerekhez képest hol tart most a teljes sejt működésének leírása?
A sejt egészében zajló kölcsönhatások részleteiről ma még viszonylag keveset tudunk. Ott van a rengeteg adat, ami azonban önmagában még nem mondja meg nekünk, hogy miként működik a sejt, főképp azért, mert nem ismerünk elég részletet az egyes kölcsönhatások mechanizmusairól. Nem derül ki az sem, hogy mi lesz a sejtek várható reagálása a mutációkra, vagy éppen a külső környezeti hatásokra. Pedig ezt fontos lenne tudni például akkor, amikor kétféle antibiotikum kombinált alkalmazásával szeretnék elpusztítani egy olyan baktériumtörzset, ami a jelenlegi gyógyszereknek már ellenáll.

Milyen megoldást nyújthat a rendszerbiológia a rezisztens kórokozókkal szemben?
Az antibiotikum-rezisztencia kiküszöbölésére többféle ötlet is van. Pál Csaba kollégám például a bakteriális evolúció gátlásának lehetőségeit kutatja. Az új mutációk kialakulását nem lehet teljesen kiiktatni, az azonban nagy eredmény volna, ha csökkenteni lehetne a mutációk fellépésének gyakoriságát. Ekkor ugyanis alacsonyabb gyakorisággal jelennének meg a rezisztenciáért felelős új DNS-elváltozások, a baktériumok pedig csak később válnának ellenállóvá. Lehetséges egy másik módszer is: a legmakacsabb kórokozók ellen a már létező antibiotikumok különféle kombinációit is bevethetnénk, és erre már vannak működő példák.

Egyszerű ötletnek tűnik, a baktériumok egy része azonban továbbra is nyerésre áll. Mi a megoldandó probléma?
Jelenleg még nem igazán tudjuk pontosan megjósolni, hogy hosszú távon milyen genetikai változások következhetnek be egy-egy kórokozóban akkor, ha újfajta gyógyszerrel, vagy a már meglévő antibiotikumok keverékével állunk neki a kezelésnek. A rendszerbiológiai modellekkel viszont eljuthatnánk oda, hogy részleteiben is megértsük a baktériumok evolúciós alkalmazkodásának genetikai hátterét.

Csoportunk a kólibaktériumon vizsgálja, hogy mi történik, ha a gyógyszereket nem önmagukban, hanem különféle kombinációkban adjuk. Ebben a munkában egy pipettázó robot segít minket: a lehetséges gyógyszerkombinációkat nem nekünk kell egyenként, kézzel végigpróbálni, mindezt megteszi helyettünk a gép. Sőt, még a robot sem próbálja végig az összes antibiotikum-kombinációt, hiszen azokból rengeteg van, hanem csak azokat, amelyekből a legnagyobb eséllyel adódhat egy valóban hatékony gyógyszerkoktél. Az esélyes kombinációk kiválasztásában egy mesterséges intelligencia algoritmus segít minket, így a kutatás több lépése is automazitált. Természetesen a számítógépet és a robotot be is kell programoznia valakinek, így olyan szakemberekre is szükségünk van, akik informatikával foglalkoznak.

A pipettázó robot automatizált módon próbálja végig azokat a gyógyszerkombinációkat, amelyeket a rezisztens baktériumok ellen lehetene alkalmazni a jövőben

Könnyű megtalálni a megfelelő munkaerőt?
Nem mindig. Egyszer például két évig kellett keresnem, hogy betöltsek egy posztdoktori állást. De talán ez az egyetlen olyan dolog, ami egy nagy hírű nyugat-európai egyetemen gyorsabban sikerült volna.

Eszerint megérte feladni a manchesteri kutatói állást a hazai pálya kedvéért?
Természetesen vannak különbségek egy angliai és egy magyar kutatólabor között, de nem bántam meg, hogy hazajöttem. Ha az anyagi feltételek adottak, akkor összességében Szegeden sem rosszabbak a kutatás feltételei, mint külföldön. Ehhez természetesen kutatási támogatásokat kell pályázni, és mivel itthon igen szűkösek a források, ez tipikusan Európai Uniós vagy más külföldi pályázatokat jelent. Rendszerbiológiai munkacsoportunk ebből a szempontból kivételes helyzetben van, mert 2009-ben sikerült elnyernem a Magyar Tudományos Akadémia támogatását. A Lendület Fiatal Kutatói Program egy meglehetősen egyedülálló kezdeményezés Magyarországon, ami évente öt-hat, külföldről visszatért fiatal kutatónak biztosít kiemelt támogatást. Enélkül valószínűleg nem ment volna ilyen gördülékenyen egy saját kutatócsoport létrehozása.

Papp Balázs kutatócsoportjának munkájáról a labor honlapján olvashatnak bővebb információkat.