Cukorbetegség elleni szereket fejlesztenek Debrecenben

A cukorbaj népbetegség a világ egyre több országában. Kezelésének egyik módja, hogy megakadályozzák a szervezetben tárolt cukor felszabadítását. Ilyen gátló vegyületekkel kísérleteznek a Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén is.

A cukorbetegséget (diabétesz) korunk egyik legsúlyosabb betegségeként tartják számon. A WHO legújabb becslései szerint a világon 300, de egyes becslések szerint akár 500 millió ember szenvedhet úgynevezett 2-es típusú cukorbetegségben. Magyarországon a lakosság majdnem 8-10 százaléka lehet érintett. A jóval ritkább (az esetek kevesebb mint 10 százaléka), öröklött, inzulinhiányos 1-es típusú cukorbetegséggel szemben a 2-es típusú diabétesz általában felnőtt korban jelenik meg, legfőbb oka a genetikai tényezők mellett az elhízás, a rosszul megválasztott étrend, illetve a mozgásszegény életmód.

A betegségben a hasnyálmirigy inzulintermelése elégtelenné válik, vagy az inzulin nem képes kifejteni hatását, ennek következtében a vérben megemelkedik a glükóz szintje. A cukorbetegség legnagyobb veszélye, hogy hosszú távon súlyos szövődményekkel jár. Ilyenek a látószervi, az idegrendszeri és a veseműködési zavarok. A cukorbetegség okozta szív- és érrendszeri problémák miatt a diabétesz az egyik leggyakoribb halálokká vált.

A cukorbetegség kezelésére használható szerek

A cukorbetegséget gyógyítani nem lehet, de különféle kezelésekkel karbantartható, és a szövődmények megjelenése is elodázható. A 2-es típusú diabétesz tüneti kezelésében számos, szájon át adható vércukorcsökkentő szert alkalmaznak. Egyebek között a glükozidáz (az összetett szénhidrátokat glükózzá bontó) enzimeket gátló szereket is széleskörűen alkalmaznak. Ezeknek a szereknek azonban számos súlyos mellékhatásuk van, illetve a betegek mintegy 40 százalékában teljesen hatástalanok, ezért indokolt további gyógyszerek keresése. Egyik ilyen terület a máj glükóztermelését csökkentő szerek kifejlesztése. Ezek közül az egyik legígéretesebb a glikogén (a glükóz poliszacharidja, ilyen formában tárolja a máj a glükózt) lebontását katalizáló glikogén-foszforiláz enzim szelektív gátlását megvalósító szerek létrehozása.

A vérben lévő glükóz legfontosabb forrása a máj. Számos tanulmány szerint a máj glükóztermelése a 2-es típusú diabétesz esetében közvetlen kapcsolatba hozható a hiperglikémiával, azaz a cukortöbblettel. A májban a glükóz két úton keletkezik: glikogenolízis (a tároló poliszacharid, a glikogén lebontása) és glükoneogenezis (a glükóz szintézise) révén. A glikogenolízis a máj glükóz termelésének több mint 70 százalékát adja, azonban a glükoneogenezis során képződő glükóz jelentős hányada is beépül a glikogénbe, mielőtt a vérbe jutna.

A máj glükóztermelésére enzimek összetett rendszere hat, amelyben a sebességmeghatározó, fő szabályozó enzim a glikogén-foszforiláz (GP). Tekintettel a glükóztermelés két útjának kapcsolatára, a máj GP gátlásával a glikogenolízisből és a glükoneogenezisből származó glükóztermelés egyidejűleg szorítható vissza.

Glikogén-foszforiláz enzim számítógépes modellje

A GP enzimekben számos kötőhelyet fedeztek fel az enzim-inhibitor komplexek röntgenkrisztallográfiás vizsgálatával, azaz a kristályos molekulák röntgenezésével. A Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén Somsák László professzor és csoportja a GP katalitikus helyéhez kötődő gátlószerként viselkedő glükózhoz hasonló molekulák szintézisét és szerkezet-hatás összefüggéseit vizsgálja.

Gátló molekulák tervezése Debrecenben

Somsák professzor az [origo]-nak elmondta, hogy olyan molekulákat (glükózanalógokat) terveznek, amelyek versengenek a glikogénnel, hogy hozzákötődjenek az enzim katalitikus helyéhez. Ha innen sikerül egy "semleges" molekulával kiszorítani a glikogént, akkor az enzim nem képes ellátni feladatát, azaz a máj nem tud glükózt felszabadítani a glikogénből, így csökkenhet a vércukorszint.

Somsák professzor és munkatársai

Munkájukban több hazai és külföldi kutatócsoport is együttműködik. A Debreceni Egyetem Orvosi Vegytani Intézetében Gergely Pál irányításával végzik az enzimkinetikai vizsgálatokat, amelyek segítségével megállapítható, mennyire jó gátló hatásúak a szerves kémikusok által tervezett molekulák. A GP és a hozzá kapcsolódó gátló molekula (enzim-inhibítor komplex) szerkezetét egy Athénban működő görög kutatócsoport határozza meg röntgenkrisztallográfiával. Az enzimgátló hatás számítási kémiai módszerekkel, in silico (azaz számítógépes szimulációval) is vizsgálható, ezen a területen egy pozsonyi kutatócsoport az együttműködő partner. A vegyületek szintézisében a Lyoni Egyetem, állatkísérletes vizsgálatában pedig a Montpellier-i Egyetem kutatóival folyik kooperáció.

Somsák elmondta, hogy a mintegy 15 éve folyó kutatások során több mint 400 vegyületet állítottak elő és vizsgáltak meg, és ezek közül a legígéretesebbekkel már megkezdődtek az állatkísérletek is, amely az első lépés a gyógyszerré válás útján. A professzor még hozzáfűzte, hogy újabban nemcsak glükózanalógokat, hanem egyéb szénhidrátszármazékokon alapuló gátló molekulákat is terveznek.